Bệnh nhân xơ gan còn bù có thể được điều trị bằng peginterferon alfa để đạt được kết quả tốt hơn không và nó được chứng minh bằng nghiên cứu lâm sàng nào?

Bệnh nhân xơ gan còn bù viêm gan B cần khẩn cấp điều trị bằng thuốc kháng vi-rút để trì hoãn sự tiến triển của bệnh.
Bệnh nhân xơ gan còn bù có thể được điều trị bằng peginterferon alfa để đạt được kết quả tốt hơn không và nó được chứng minh bằng nghiên cứu lâm sàng nào?

Các nghiên cứu đã xác nhận tỷ lệ mắc bệnh hàng năm ở bệnh nhân xơ gan còn bù tiến triển thành xơ gan mất bù là 3-5%/năm, tỷ lệ sống sót sau 5 năm của bệnh nhân xơ gan mất bù chỉ là 14% - 35%. Nếu bệnh nhân xơ gan viêm gan B không giảm tiến triển mô học thông qua điều trị kháng virus kịp thời thì nguy cơ ung thư gan và tử vong sẽ tăng lên rất nhiều.

Đã có rất nhiều nghiên cứu lâm sàng trong gần 10 năm trở lại nói peginterferon α tốt hơn đáng kể so với thuốc nucleoside trong điều trị lâm sàng và phòng ngừa ung thư gan. Vì vậy, đối với những bệnh nhân có nguy cơ mắc ung thư gan cao hơn như xơ gan, họ có thể theo đuổi phương pháp điều trị lâm sàng và cải thiện kết quả lâu dài tốt hơn thông qua điều trị bằng pegylat interferon alpha (PEG IFNα) không?

Xơ gan mất bù, nhưng xơ gan không còn bù, là chống chỉ định của liệu pháp PEG IFNα. "Hướng dẫn phòng ngừa và điều trị viêm gan B mãn tính" năm 2019 của Trung Quốc khuyến cáo rõ ràng rằng bệnh nhân xơ gan viêm gan B còn bù có thể được điều trị bằng PEG IFNα, nhưng cần phải theo dõi chặt chẽ các phản ứng bất lợi liên quan. Các nghiên cứu trước đây đã xác nhận rằng điều trị bằng PEG IFNα có thể cải thiện đáng kể hiệu quả của bệnh nhân xơ gan còn bù và tốt hơn đáng kể so với thuốc nucleoside trong việc làm giảm bệnh. Tôi sẽ chia tổng hợp bằng chứng liên quan rằng (PEG) IFNα có thể được sử dụng để điều trị xơ gan còn bù do viêm gan B.

Hướng dẫn phòng ngừa và điều trị viêm gan B mãn tính (Ấn bản 2019) [1] nêu rõ tỷ lệ mắc ung thư gan hàng năm ở bệnh nhân nhiễm HBV không xơ gan là 0,5% - 1,0%. Tỷ lệ mắc ung thư gan hàng năm ở bệnh nhân xơ gan có thể tăng lên 3% -6%. Nhiều nghiên cứu sử dụng bệnh nhân viêm gan B mãn tính (CHB) không được điều trị làm nhóm đối chứng đã chỉ ra rằng tỷ lệ mắc ung thư gan tích lũy trong 5 năm ở bệnh nhân CHB không được điều trị cao tới khoảng 15% [2-4], và thậm chí cao tới 19,6% ở những người bị xơ gan [5]. Mỗi năm trên thế giới có khoảng 887.000 người chết vì các bệnh liên quan đến nhiễm HBV, trong đó 52% là do xơ gan.

I. (PEG) IFNα có thể cải thiện đáng kể sự tiến triển mô học của gan ở bệnh nhân viêm gan B mãn tính

Khi quá trình viêm gan B tiến triển, sự tiến triển mô học của gan trở nên nghiêm trọng hơn. Tiến triển mô học của gan là một quá trình bệnh lý đang phát triển và thay đổi. Đây là con đường duy nhất để viêm gan mạn tính phát triển thành xơ gan. Cải thiện tiến triển mô học của gan có thể ngăn chặn khả năng bệnh nhân CHB tiến triển thành xơ gan.

Một nhóm từ Hà Lan đã tiến hành một nghiên cứu đa trung tâm toàn cầu, mù đôi, ngẫu nhiên [6], bao gồm 110 bệnh nhân CHB dương tính với HBeAg đủ điều kiện [điểm viêm gan trung bình là 5,2 (1-10 điểm), điểm xơ hóa gan trung bình là 2,6 (0-6) điểm), xơ gan chiếm 12%], được điều trị ngẫu nhiên bằng PEG IFNα+LAM (n=52) hoặc điều trị bằng PEG IFNα+giả dược (n=58), đợt điều trị là 52 tuần, trước khi điều trị và khi kết thúc điều trị Đối tượng được tiến hành sinh thiết gan. Kết quả cho thấy điều trị bằng PEG IFNα có thể cải thiện đáng kể điểm viêm mô học của bệnh nhân CHB bất kể độ thanh thải HBeAg ở bệnh nhân có xảy ra hay không (P < 0,001).

1b7fca5b-6643-4341-8722-d64d434c6b92.

Một nghiên cứu hồi cứu [7] từ Bệnh viện liên kết đầu tiên của Đại học Chiết Giang và Bệnh viện Huashan liên kết với Đại học Phúc Đán ở Thượng Hải đã phân tích 50 bệnh nhân CHB đã nhận được liệu pháp phối hợp PEG IFNα trong 48 tuần (tất cả các bệnh nhân đều có sinh thiết gan ban đầu là S ≥3, giai đoạn đầu). Số bệnh nhân xơ gan chiếm 72%, số liệu G ≥ 3 chiếm 68,0%. Kết quả cho thấy mô học gan của bệnh nhân được cải thiện rõ rệt sau khi điều trị kết hợp PEG IFNα (P<0,0001).

0c2d3257-1336-4aeb-9a99-58237d5cad4b.

Một nghiên cứu khác [8] từ đơn vị này đã phân tích hồi cứu 40 bệnh nhân CHB được điều trị kết hợp bằng PEG IFNα và NA (70%-90% bệnh nhân có G/S > 3). Vào 48 tuần sau khi bắt đầu điều trị, tỷ lệ bệnh nhân bị viêm nặng và xơ hóa gan đã giảm đáng kể (P < 0,0001) ở nhóm điều trị kết hợp PEG IFNα và NA (giảm 87,5%).

640 (32).jpeg

Nghiên cứu mới nhất [9] được công bố bởi một nhóm từ Trung tâm Y tế số 5 của Bệnh viện Đa khoa Quân đội Giải phóng Nhân dân bao gồm các bệnh nhân nhi mắc bệnh CHB âm tính với HBeAg âm tính từ 1-12 tuổi chưa được điều trị. Tất cả các bệnh nhân đều có ALT > 1,5 ULN và xơ hóa gan điểm ≥ 3 (xơ hóa gan tiến triển). Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị kết hợp ban đầu với LAM và interferon α. Kết quả điểm APRI trong nghiên cứu này cho thấy mô học gan được cải thiện đáng kể ở tất cả trẻ em sau khi điều trị kết hợp interferon alpha và NA ban đầu.

Một nghiên cứu liên quan từ Bệnh viện liên kết đầu tiên của Đại học Hạ Môn [10] bao gồm 67 bệnh nhân CHB được điều trị bằng interferon α (điểm METAVIR cho thấy 55,1% bệnh nhân ở giai đoạn ≥F2). Độ đàn hồi tức thời của gan được áp dụng trước khi điều trị và sau 96 tuần điều trị Hình ảnh sợi (TE) đánh giá giá trị độ cứng của gan. Nghiên cứu cho thấy giá trị độ cứng gan của bệnh nhân sau khi điều trị bằng IFNα giảm đáng kể (9,2 ± 3,7 kPa so với 7,2 ± 1,9 kPa; P < 0,001).

b9b2cee3-1433-49e1-8164-af6d0df5ba36.

Trong số bệnh nhân xơ gan ở Trung Quốc, xơ gan do viêm gan B là loại phổ biến nhất, có liên quan đáng kể đến số lượng lớn bệnh nhân viêm gan B. Sau khi nhiễm HBV, bệnh nhân đầu tiên có thể bị xơ hóa gan, đây là giai đoạn rất quan trọng trong quá trình tiến triển của bệnh xơ gan [11]. Phác đồ điều trị dựa trên (PEG) IFNα có thể cải thiện đáng kể tình trạng viêm hoặc xơ hóa gan ở tất cả các bệnh nhân CHB (dù là bệnh nhân có tiến triển mô học nặng hay xơ gan) do đó điều trị có thể cải thiện tình trạng xơ hóa gan và tránh nguy cơ xơ gan, ung thư gan và thậm chí tử vong.

II. NA có hiệu quả kém trong việc ngăn ngừa ung thư gan ở bệnh nhân xơ gan viêm gan B.

Nhiều người lầm tưởng viêm gan B và xơ gan là chống chỉ định điều trị bằng interferon nên chọn phương pháp điều trị NA. Nhưng chúng ta biết rằng nguy cơ ung thư gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị lâu dài bằng NA vẫn ổn định, kể cả bệnh nhân xơ gan viêm gan B.

Một nghiên cứu ở Hàn Quốc [12] bao gồm 3156 bệnh nhân CHB được điều trị bằng ETV/TDF, trong đó 32,2% là bệnh nhân xơ gan. Trong thời gian theo dõi trung bình 58,3 tháng, 285 bệnh nhân (9,0%) bị ung thư gan, trong đó 73,7% là bệnh nhân xơ gan. Tỷ lệ tích lũy ung thư gan sau 5 năm điều trị NA vẫn cao tới 9,3% và không có sự khác biệt thống kê về tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan hàng năm trong 5 năm đầu và sau 5 năm (P = 0,347). Theo điểm mPAGE-B của đối tượng nghiên cứu, không có sự khác biệt thống kê về tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan trong 5 năm đầu và 5 năm sau các nhóm nguy cơ thấp, trung bình và cao (P > 0,05). Phân tích hồi quy Poisson cho thấy thời gian điều trị bằng thuốc kháng vi-rút NA không có ảnh hưởng đáng kể đến xu hướng chung về tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan (tỷ lệ tỷ lệ mắc hàng năm được điều chỉnh, 0,85; P = 0,232).

640 (33).jpeg

Một nghiên cứu của Đài Loan [13] bao gồm 1397 bệnh nhân CHB chưa từng điều trị đã nhận đơn trị liệu ETV từ tháng 1 năm 2007 đến tháng 10 năm 2012 tại Bệnh viện Kaohsiung Changgong Memorial (734 trường hợp) hoặc Bệnh viện Đại học Y Trung Quốc (663 trường hợp). Tỷ lệ mắc ung thư gan tích lũy trong 5 năm điều trị ETV lên tới 9,1%, trong đó có 507 bệnh nhân bị xơ gan, không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc ung thư gan hàng năm trong 5 năm đầu và 5-10 năm điều trị ETV (4,5% so với 2,3%, P = 0,85).

023b7a84-0c89-4101-bd74-9c1ba0d59fb5.

Một nghiên cứu [14] từ Bệnh viện Đại học Y Quảng Tây bao gồm 198 bệnh nhân xơ gan do viêm gan B được điều trị bằng NA từ tháng 2 năm 2004 đến tháng 9 năm 2019, với thời gian theo dõi trung bình là 6,0 năm (1,0-15,3 năm). Trong số đó, 16,2% bệnh nhân xơ gan tiến triển thành ung thư gan và tỷ lệ mắc tích lũy ung thư gan trong các năm 1, 3, 5, 7 và 9 là 0, 8,9%, 14,3%, 18,6% và 23,4%, tương ứng với tỷ lệ mắc trung bình hàng năm là 3,1%; 68,7% trong số 32 bệnh nhân ung thư gan. Nguy cơ ung thư gan ở bệnh nhân xơ gan sau điều trị NA còn cao.

6cc6b0c7-1006-4b50-812e-ebe58d82429a.

Hầu hết các nghiên cứu trước đây đều phát hiện ra rằng điều trị NA cho bệnh nhân xơ gan mất bù do viêm gan B có thể kéo dài một phần thời gian sống sót, nhưng nó không thể làm giảm hiệu quả nguy cơ ung thư gan ở bệnh nhân xơ gan mất bù.

Thuốc NA được sử dụng rộng rãi ở bệnh nhân viêm gan B mãn tính và nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng điều trị NA có thể làm giảm nguy cơ ung thư gan ở bệnh nhân CHB, nhưng không thể loại bỏ hoàn toàn. Và tình trạng kháng nucleoside và tái phát là những yếu tố nguy cơ độc lập đối với ung thư gan ở bệnh nhân xơ gan viêm gan B. Dựa trên điều này, bệnh nhân viêm gan B và xơ gan cần lựa chọn phương pháp điều trị kháng vi-rút thích hợp hơn.

III. Interferon α có hiệu quả lâu dài và tốt trong điều trị bệnh nhân xơ gan còn bù

Việc điều trị (PEG)IFNα cho những người bị xơ gan do viêm gan B vẫn còn gây tranh cãi và có tương đối ít bằng chứng lâm sàng. Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân bị xơ gan còn bù, hiệu quả và kết quả lâu dài của việc điều trị (PEG)IFNα thực sự tốt. Bệnh nhân xơ gan còn bù không nhất thiết phải mất cơ hội đạt được kết quả điều trị tốt hơn chỉ vì xơ gan mất bù là chống chỉ định của điều trị bằng IFNα.

Một nghiên cứu ở Ý [15] cho thấy những bệnh nhân xơ gan còn bù có kháng thể HBsAg và/hoặc HCV dương tính và được điều trị bằng IFNα có nguy cơ mắc ung thư biểu mô tế bào gan thấp hơn đáng kể so với những bệnh nhân không được điều trị (tỷ lệ nguy cơ 1:3).

Một nghiên cứu của Nhật Bản [5] bao gồm 313 bệnh nhân bị xơ gan còn bù liên quan đến HBV, 94 người trong số họ được điều trị bằng interferon α và 219 bệnh nhân còn lại không được điều trị. Trong đó, tại thời điểm cuối 3 năm điều trị, tỷ lệ mắc tích lũy ung thư gan ở nhóm điều trị bằng interferon alpha và nhóm không điều trị lần lượt là 4,5% và 13,3%; sau 5 năm, tỷ lệ mắc tích lũy ung thư gan ở nhóm không điều trị, ung thư lần lượt là 7,0% và 19,6%, sau 10 năm tỷ lệ mắc tích lũy ung thư gan lần lượt là 17,0% và 30,8%. Tỷ lệ mắc bệnh ung thư gan tích lũy ở nhóm điều trị bằng interferon α thấp hơn đáng kể so với nhóm không điều trị (P = 0,0124).

640 (34).jpeg

 

Một nghiên cứu được công bố bởi một nhóm từ Trung tâm Y tế số 5 của Bệnh viện Đa khoa Quân đội Giải phóng Nhân dân [16] bao gồm 26 trẻ em có HBeAg dương tính bị xơ gan còn bù viêm gan B. Sau khi 26 bệnh nhân được điều trị bằng IFNα kết hợp với LAM, tỷ lệ thanh thải/chuyển đổi huyết thanh HBeAg, tỷ lệ thanh thải HBsAg/chuyển đổi huyết thanh, tốc độ bình thường hóa ALT và tốc độ thanh thải HBV DNA tăng dần khi kéo dài thời gian điều trị. Trong số đó, tỷ lệ thanh thải HBsAg ở tuần thứ 12, 24, 36 và 48 tuần lần lượt là 0, 11,5%, 19,2% và 19,2%, cho thấy xu hướng tăng lên (X2 = 8,971, P = 0,006). Và không có bệnh nhân nào bỏ nghiên cứu do tác dụng phụ trong suốt quá trình điều trị 48 tuần.

Đối với bệnh nhân trưởng thành bị xơ gan, tỷ lệ thanh thải HBeAg sau 1 năm điều trị bằng IFNα đạt 50%, cao hơn nhiều so với 29% ở bệnh nhân không xơ gan (P = 0,030) [17]. Một nghiên cứu khác [18] cũng cho thấy tỷ lệ chuyển đổi âm tính của HBV DNA và HBeAg ở bệnh nhân xơ gan sau 78 tuần điều trị bằng PEG IFNα cao hơn nhiều so với bệnh nhân không bị xơ gan và tỷ lệ phản ứng bất lợi là tương tự giữa hai nhóm. .

Điều trị NA chắc chắn sẽ gây kháng thuốc và tái phát, có thể dẫn đến bệnh tiến triển và giảm tỷ lệ sống sót. Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây đã phát hiện ra rằng phác đồ điều trị dựa trên PEG IFNα có thể tránh được nguy cơ kháng thuốc tốt hơn và đạt được đáp ứng tốt và lâu dài. Phác đồ điều trị dựa trên interferon alpha có thể làm giảm đáng kể nguy cơ ung thư gan ở bệnh nhân xơ gan còn bù và đạt được đáp ứng lâm sàng tốt hơn.

Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ xuất hiện các phản ứng bất lợi ở bệnh nhân xơ gan còn bù tương tự như ở bệnh nhân không xơ gan và độ an toàn rất tốt, do đó phác đồ điều trị dựa trên PEG IFNα là sự lựa chọn tuyệt vời để bệnh nhân xơ gan còn bù đạt được hiệu quả tốt về lâu dài.

Nguồn: 

[1] Chinese Society of Infectious Diseases CMA, Chinese Society of Hepatology CMA. Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B (version 2019)[J]. J Clin Hepatol, 2019, 35(12): 35(12).

[2] Kumada T, Toyoda H, Tada T, et al. Effect of nucleos(t)ide analogue therapy on hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis B patients: a propensity score analysis[J]. J Hepatol, 2013, 58(3): 427-433.

[3] Hosaka T, Suzuki F, Kobayashi M, et al. Long-term entecavir treatment reduces hepatocellular carcinoma incidence in patients with hepatitis B virus infection[J]. Hepatology, 2013, 58(1): 98-107.

[4] Liu K, Choi J, Le A, et al. Tenofovir disoproxil fumarate reduces hepatocellular carcinoma, decompensation and death in chronic hepatitis B patients with cirrhosis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2019, 50(9): 1037-1048 .

[5] Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, et al. Interferon decreases hepatocellular carcinogenesis in patients with cirrhosis caused by the hepatitis B virus: a pilot study[J]. Cancer, 1998, 82(5): 827-835.

[6] van Zonneveld M, Zondervan PE, Cakaloglu Y, et al. Peg-interferon improves liver histology in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: no additional benefit of combination with lamivudine[J]. Liver Int, 2006, 26( 4): 399-405.

[7] Li G, Zhang Q, Yu Y, et al. Histological responses of peginterferon alpha add-on therapy in patients with chronic hepatitis B with advanced liver fibrosis after long-term nucleos(t)ide analog treatment[J]. J Viral Hepat, 2019, 26 Suppl 1: 50-58.

[8] Zhang Q, Li G, Yu Y, et al. Histological response to combination therapy with nucleos(t)ide analogs and peginterferon alpha in treatment-naive chronic hepatitis B patients[J]. J Viral Hepat, 2019, 26 Suppl 1: 59-68.

[9] Dong Y, Li M, Zhu S, et al. De novo combination antiviral therapy in e antigen-negative chronic hepatitis B virus-infected pediatric patients with advanced fibrosis[J]. J Viral Hepat, 2020.

[10] Zeng J, Cai S, Liu J, et al. Dynamic Changes in Liver Stiffness Measured by Transient Elastography Predict Clinical Outcomes Among Patients With Chronic Hepatitis B[J]. J Ultrasound Med, 2017, 36(2): 261- 268.

[11] Han Z, Shi Y, Zhu J, et al. Forty-eight-week retrospective study of telbivudine and lamivudine treatment in patients with hepatitis B-related cirrhosis[J]. J Viral Hepat, 2013, 20 Suppl 1: 58 -64.

[12] Kim SU, Seo YS, Lee HA, et al. Hepatocellular Carcinoma Risk Steadily Persists over Time Despite Long-Term Antiviral Therapy for Hepatitis B: A Multicenter Study[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2020, 29(4) : 832-837.

[13] Sou FM, Hu TH, Hung CH, et al. Incidence and predictors of hepatocellular carcinoma beyond year 5 of entecavir therapy in chronic hepatitis B patients[J]. Hepatol Int, 2020, 14(4): 513-520.

[14] Zang Weiwei, Su Minghua, Ling Xiaozhang, et al. Risk factors for liver cancer in patients with hepatitis B cirrhosis treated with long-term nucleos(t)ide analogues [J]. Chinese Journal of Hepatology, 2020, 28(08) : 679-685.

[15] Bonino F, Oliveri F, Colombatto P, et al. Impact of interferon-alpha therapy on the development of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis: results of an international survey[J]. J Viral Hepat, 1997, 4 Suppl 2: 79-82.

[16] Dong Yi, Zhang Hongfei, Xu Zhiqiang, et al. Study on the efficacy and safety of interferon combined with lamivudine in the treatment of children with HBeAg-positive compensated hepatitis B cirrhosis [J]. Infectious Disease Information, 2015, 28( 5): 279-283.

[17] van Zonneveld M, Honkoop P, Hansen BE, et al. Long-term follow-up of alpha-interferon treatment of patients with chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2004, 39(3): 804-810.

[18] Buster EH, Hansen BE, Buti M, et al. Peginterferon alpha-2b is safe and effective in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with advanced fibrosis[J]. Hepatology, 2007, 46(2): 388-394 .


Có thể bạn quan tâm