Điều trị miễn dịch đối với các bệnh liên quan đến viêm gan B mãn tính: bằng chứng và xu hướng mới

Virus viêm gan B là một virus DNA thuộc chi Orthohepadnavirus, thuộc họ virus Hepadnaviridae. Virus này gây nên bệnh viêm gan B và là tác nhân chính gây nên ung thư gan ở một số nước đang phát triển có tỷ lệ nhiễm cao.
Điều trị miễn dịch đối với các bệnh liên quan đến viêm gan B mãn tính: bằng chứng và xu hướng mới

Từ ngày 22 đến ngày 24 tháng 12 năm 2023, "Hội nghị học thuật quốc gia lần thứ 21 về Viêm gan siêu vi và các bệnh về gan và Bệnh gan của Hiệp hội Y khoa Trung Quốc năm 2023" được đồng tài trợ bởi Hiệp hội Y khoa Trung Quốc,  đã được tổ chức hoành tráng tại Thành Đô, Tứ Xuyên.

Sáng ngày 24 tháng 12, Giáo sư Zhang Wenhong từ Bệnh viện Huashan trực thuộc Đại học Fudan đã có báo cáo đặc biệt về "Điều trị miễn dịch đối với các bệnh liên quan đến Viêm gan B mãn tính: Bằng chứng và Xu hướng". Tôi chia sẻ nội dung thú vị với các bạn.

01. Điều trị lâu dài bằng thuốc kháng virus nucleos(t)ide (NA) vẫn có nguy cơ ung thư gan đó là những vấn đề chưa giải quyết được

Một nghiên cứu đoàn hệ tương lai, thực tế, quy mô lớn bao gồm 306 bệnh nhân được điều trị bằng NA. Trong thời gian theo dõi trung bình là 8,2 năm, 21 bệnh nhân (6,9%) đã phát triển ung thư gan. Tỷ lệ mắc ung thư gan tích lũy trong 5 năm và 8 năm lần lượt là 4,9% và 6,6%. Mục tiêu cuối cùng của điều trị viêm gan B mãn tính là giảm nguy cơ ung thư gan cho bệnh nhân, nhưng những bệnh nhân điều trị lâu dài bằng NA vẫn có tỷ lệ mắc ung thư gan cao hơn.

0bd85810-d008-44fc-af58-71b11f9904cc.

Hiện nay, việc chữa khỏi bệnh viêm gan B mãn tính vẫn là vấn đề cấp bách cần giải quyết, những trở ngại chính là:

Chu trình sao chép của HBV rất phức tạp, cccDNA ẩn trong nhân tiếp tục tồn tại và không ngừng được bổ sung, DNA HBV tích hợp cũng tiếp tục tạo ra HBsAg;

Nhiễm HBV mạn tính làm cạn kiệt các tế bào T và B đặc hiệu HBV (tiếp xúc với kháng nguyên kéo dài và biểu hiện thụ thể ức chế).

72d90f36-987d-472b-bfb4-ccc798820694.

Các loại thuốc kháng virus trực tiếp hiện có có thể ức chế hiệu quả sự sao chép của HBV DNA nhưng rất khó loại bỏ HBsAg.

Hiện nay có một số lượng lớn các loại thuốc mới đang được phát triển, mặc dù một số loại thuốc kháng virus trực tiếp có thể làm giảm đáng kể nồng độ HBsAg nhưng chúng vẫn có một số hạn chế nhất định:

Một "thời kỳ ổn định" sẽ xuất hiện sau khi điều trị trong một khoảng thời gian nhất định;

Tỷ lệ đạt được độ thanh thải HBsAg tương đối thấp;

HBsAg về cơ bản sẽ hồi phục dần dần sau khi ngừng thuốc.

Có thể thấy, thuốc điều hòa miễn dịch vẫn cần thiết trong điều trị viêm gan B mạn tính để kích hoạt phản ứng miễn dịch của bệnh nhân, từ đó làm sạch HBsAg một cách hiệu quả và giảm tỷ lệ tái phát.

ccc3b850-cf29-473b-8331-dd3fe3c330fe.

02. Dữ liệu về “Oasis”

Đoàn hệ "Oasis" là một trong những đoàn hệ thực tế về bệnh viêm gan B mãn tính tiềm năng lớn nhất ở châu Á khám phá phương pháp chữa trị chức năng, sử dụng dữ liệu lớn trong thế giới thực để cung cấp thêm bằng chứng. Hiện tại, việc tuyển sinh tất cả bệnh nhân đã hoàn tất, có 295 bệnh viện thuộc dự án Oasis (40 bệnh viện cơ sở và 255 bệnh viện tuyến trung ương), với tổng số 32.071 bệnh nhân đăng ký (22.492 bệnh nhân ở nhóm interferon và 9.579 bệnh nhân ở nhóm NA). ); người đầu tiên ghi danh Một nhóm bệnh nhân được theo dõi đến 96 tuần.

306b26cf-1acc-48d8-a2e6-c748f253a0bb.

Chữa bệnh lâm sàng là một quá trình liên tục

Các nhóm thuận lợi được chữa khỏi lâm sàng. Những bệnh nhân chưa từng điều trị có nồng độ HBsAg ban đầu cao có tỷ lệ thanh thải HBsAg thấp hơn sau 48 tuần điều trị, nhưng tỷ lệ cao chuyển thành nồng độ HBsAg thấp hơn sau 48 tuần điều trị bằng PEG IFNα. Trong số những bệnh nhân chưa từng điều trị có nồng độ HBsAg ban đầu cao, 43,3% có nồng độ HBsAg giảm xuống 1500 IU/mL sau 48 tuần điều trị bằng PEG IFNα, trở thành nhóm chiếm ưu thế. Tỷ lệ cao hơn trong số những bệnh nhân được điều trị bằng IFNα này có thể khỏi bệnh lâm sàng sau khi điều trị bằng PEG IFNα trong 48 tuần. 24,5% bệnh nhân đã từng sử dụng PEG IFNα có HBsAg ban đầu ≤ 200 IU/mL đạt được độ thanh thải HBsAg sau đợt điều trị PEG IFNα mới kéo dài 48 tuần. Do đó, những bệnh nhân có nồng độ HBsAg ban đầu cao cần phải điều trị nhiều lần để đạt được hiệu quả chữa khỏi bệnh trên lâm sàng.

a8ca526d-7a16-4e84-a63c-3d26026e9f8b.

Tính phổ biến của lợi ích từ liệu pháp miễn dịch

Dữ liệu trong khoảng thời gian 2,0 năm sau khi khởi động dự án nhất quán với dữ liệu trong khoảng thời gian 1,5 năm.

Bất kể kinh nghiệm điều trị và nồng độ HBsAg ban đầu như thế nào, tỷ lệ bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp dựa trên PEG IFNα đạt được mức giảm đáng kể nồng độ HBsAg (1 log10 IU/mL so với ban đầu) ở tuần 48 là cao (một tác nhân PEG IFNα: 26,3% - 36,9 %, điều trị phối hợp: 24,0% - 27,8%).

e546900d-b8f6-4d93-a606-56a357117e88.

Mục tiêu lợi ích của liệu pháp miễn dịch: tỷ lệ mắc ung thư gan

Trong số những bệnh nhân xơ gan liên quan đến viêm gan B: tỷ lệ mắc ung thư gan tích lũy ở nhóm PEG IFNα thấp hơn so với nhóm NA (0,14% so với 1,05%).Vì số lượng ung thư gan nhỏ hơn nên sử dụng hồi quy COX để điều chỉnh độ tuổi, giới tính và nồng độ HBsAg ban đầu. Hai biến số sau không có ý nghĩa thống kê (p = 0,0612). So với điều trị NA, HR của ung thư gan ở nhóm PEG IFNα là 0,264 (KTC 95% 0,065 - 1,065).

Ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg < 1500 IU/mL, điều trị dựa trên PEG IFNα đã cải thiện độ thanh thải HBsAg ở tuần 48 (11,2% so với 2,9%, p = 0,008) và 96 tuần (19,4% so với 4,8%, p = 0,047). tỷ lệ này cao hơn đáng kể so với nhóm NA.

7d14c021-71a2-48ba-b7cd-4750b2652eaa.

03. Xu hướng tương lai của thuốc mới trong liệu pháp miễn dịch

Chiến lược điều trị bằng thuốc kháng vi-rút viêm gan B:

Thuốc kháng virus tác động trực tiếp, Ức chế sự nhân lên của virus gồm Chất tương tự nucleos(t)ide, chất ức chế vỏ ớt, chất ức chế xâm nhập Giảm nồng độ HBsAg, RNA antisense, chất ức chế HBsAg, siRNA

Thuốc kháng virus gián tiếp điều hòa miễn dịch, Kích hoạt hoặc thiết lập lại khả năng miễn dịch không đặc hiệu và cụ thể Interferon, vắc xin điều trị, kháng thể đơn dòng, chất chủ vận TLR, liệu pháp tế bào T, thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

5a1a3973-258f-46b5-b274-2f6b0150951d.

Vắc-xin điều trị – kích hoạt miễn dịch tế bào T

Tác dụng kháng virus của vắc xin trị liệu vec tơ lentivirus không tích hợp đã được đánh giá ở hai bệnh nhân có tình trạng mang HBsAg không hoạt động và trên mô hình chuột viêm gan B. Kết quả cho thấy vắc xin này có thể kích thích phản ứng mạnh mẽ ở bệnh nhân sau hai liều miễn dịch. .. Đáp ứng miễn dịch tế bào T đặc hiệu với kháng nguyên và gây ra sự tích tụ tế bào lympho trong gan; ở mô hình chuột HBV, vào cuối giai đoạn quan sát 34 tuần, 60% số chuột đạt được độ thanh thải hoặc chuyển đổi huyết thanh HBsAg, hóa mô miễn dịch mô gan và lai tại chỗ Nó cho thấy số lượng tế bào gan dương tính với HBV giảm đáng kể, cho thấy tiềm năng điều trị lâm sàng cao.

410e42b5-94d1-4286-951e-3c26ea7c3c8c.

Thuốc ức chế PD-1/PD-L1 – cải thiện tình trạng suy giảm miễn dịch

Thuốc ức chế PD-1/PD-L1 hoạt động bằng cách thiết lập lại phản ứng của tế bào T đặc hiệu với HBV và kết quả nghiên cứu hiện tại dựa trên các loại thuốc như ASC22 cho thấy độ an toàn tốt và xu hướng giảm HBsAg đáng kể.

4ee1842e-e440-4536-b582-dec36ee899c0.

Chất chủ vận TLR7 - kích hoạt khả năng miễn dịch bẩm sinh của vật chủ

Chất chủ vận TLR7 có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch bẩm sinh và phản ứng miễn dịch thích nghi, đồng thời thúc đẩy giảm HBsAg, nhưng chúng dễ kích hoạt NF-κB và gây viêm toàn thân, đây là lý do chính dẫn đến sự thất bại của các nghiên cứu trước đây.

431bb6cf-4918-43bf-8e5b-0a8f0f660b09.

Hiện nay, độ an toàn khi điều trị lâu dài bằng NA đã được chứng minh và giá thành tương đối thấp nên đã trở thành thuốc cơ bản. Do đó, một chiến lược mới trong kỷ nguyên tiếp theo là theo đuổi phương pháp điều trị lâm sàng thông qua sự kết hợp giữa các chất điều hòa miễn dịch với các cơ chế khác nhau và thuốc kháng vi-rút trực tiếp.

a4523a08-0b53-4bc5-b63f-4a6d4706752e-min.

Antisense oligonucleotide (ASO) + chất điều hòa miễn dịch

Thuốc ASO GSK836 đáng được chú ý. Nghiên cứu B-Together giai đoạn 2b của nó đã khám phá tác dụng điều trị của GSK836, sau đó là PEG IFNα. Kết quả cho thấy những bệnh nhân đã từng sử dụng nucleoside được điều trị bằng GSK836 trong 24 tuần hoặc 12 tuần, sau đó là điều trị bằng PEG IFNα sau 24 tuần sau khi ngừng thuốc. Tỷ lệ tái phát lần lượt là 58% và 0%, trong khi ở nghiên cứu B-Clear giai đoạn 2b, tỷ lệ tái phát của GSK836 trong 24 tuần hoặc 12 tuần sau khi ngừng thuốc lần lượt là 63% và 75%, phản ánh mức độ giảm điều trị bằng PEG IFNα Tái phát sau khi ngừng thuốc.

12344384-50cd-4e3b-84e8-ffd4ba7ad0e7.

Chất ức chế nucleocapsid (CAM) + chất điều hòa miễn dịch

Thuốc điều hòa miễn dịch CAM + cải thiện đáng kể độ thanh thải HBsAg. Tỷ lệ thanh thải HBsAg 24 tuần sau khi kết thúc điều trị bằng Xalnesiran + PEG IFNα + NA có thể đạt 23,3%.

9241fc59-5942-467e-a6ab-cd4bac5a94aa.

RNAi + điều hòa miễn dịch

VIR-2218 là một siRNA và dữ liệu từ nghiên cứu giai đoạn II về sự kết hợp của nó với chất điều hòa miễn dịch PEG IFNα cho thấy rằng thời gian điều trị kết hợp càng lâu thì mức HBsAg càng thấp; trong số đó, đoàn hệ 5 (VIR-2218 × 13 + PEG IFNα × ≤ 44) Tỷ lệ thanh thải HBsAg khi kết thúc điều trị có thể đạt tới 30,8%.

27836a94-a1d0-417f-afa4-cf17af56f8b2.

Việc chữa khỏi bệnh viêm gan B mãn tính là một quá trình diễn ra liên tục nên rất khó xác định các chỉ số “chữa khỏi một phần” trong quá trình này. Sự thanh thải cuối cùng của HBsAg là một dấu hiệu được công nhận rộng rãi về "chữa bệnh lâm sàng". Việc đạt được độ thanh thải HBsAg cho thấy rằng cả mức độ phiên mã và dịch mã của HBV đều bị ức chế hiệu quả và tế bào T đóng vai trò giám sát miễn dịch.

2b2000b2-9551-4fe7-baa0-778bc417356e-min.

Thông qua điều trị NA, có thể đạt được sự ức chế mức độ phiên mã HBV, sau đó, chỉ cần tế bào T được kích hoạt, HBV có thể được loại bỏ một cách hiệu quả và tác hại của viêm gan B có thể được loại bỏ.

7fcaf979-1655-4001-8606-8506fbc4a7fa.


Có thể bạn quan tâm