EASL 2024: Dữ liệu lâm sàng giai đoạn I của antisense oligonucleotide (ASO) AHB-137 trong bệnh CHB cho thấy hiệu quả và độ an toàn thanh thải HBsAg tốt

AHB-137 là một oligonucleotide antisense (ASO) được phát triển bởi AusperBio Therapeutics và Ausper Biopharma.
EASL 2024: Dữ liệu lâm sàng giai đoạn I của antisense oligonucleotide (ASO) AHB-137 trong bệnh CHB cho thấy hiệu quả và độ an toàn thanh thải HBsAg tốt

Một công ty dược phẩm sinh học ở giai đoạn lâm sàng, để điều trị bệnh viêm gan B mãn tính (CHB). Nó có độ an toàn tiền lâm sàng tốt. Nó có hoạt tính kháng vi-rút mạnh và hiện đang được thử nghiệm. phát triển lâm sàng giai đoạn I/lla.

Tại Hội nghị thường niên của Hiệp hội Bệnh gan Châu Âu năm 2024 (EASL2024), các nhà nghiên cứu đã báo cáo hai nghiên cứu lâm sàng giai đoạn I đa trung tâm quốc tế đang diễn ra (AB-10-8001, NCT05717686) và một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn I/IIa ở Trung Quốc đại lục (AB-10-8002, NCT06115993).

LBP-019 đầu tiên là dữ liệu về độ an toàn và hoạt tính kháng vi-rút sơ bộ từ hai nghiên cứu lâm sàng Giai đoạn I/IIa đang diễn ra về AHB-137 ở các đối tượng khỏe mạnh (HV) và các đối tượng CHB.

Tổng cộng có 40 bệnh nhân mắc HV đã được ghi danh vào nghiên cứu AB-10-8001 thành 4 nhóm liều tăng dần đơn (SAD, 6:2, liều cao nhất đến 450 mg) và 1 nhóm đa liều (MD, 6:2, 300 mg). chia thành 5 liều vào các ngày 1, 4, 8, 15 và 22). Tổng cộng có 52 đối tượng CHB âm tính với kháng nguyên viêm gan B (HBeAg) đang được điều trị bằng chất tương tự nucleotide (NA) ổn định được đưa vào 2 nghiên cứu, trong đó 44 đối tượng (14 đối tượng từ AB-10 -8001, 30 bệnh nhân từ AB-10- 8002) được điều trị bằng tối đa 6 mũi tiêm dưới da AHB-137 với liều 150 mg hoặc 300 mg trong 4 tuần và đã hoàn thành ít nhất lần thăm khám D29. Ba mươi hai đối tượng CHB có nồng độ kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) ban đầu dưới 1.000 IU/mL và 12 đối tượng CHB (đối tượng HighS) có nồng độ HBsAg ban đầu từ 1.000 đến 10.000 IU/mL. Tính đến ngày 8 tháng 4 năm 2024, 40 đối tượng HV và 13 đối tượng CHB đã hoàn thành xuất sắc nghiên cứu và 31 đối tượng CHB đang được theo dõi. Các đối tượng CHB được ghi danh có độ tuổi từ 26 đến 63 và phần lớn là nam giới (82%) và người châu Á (91%). Thử nghiệm lâm sàng AB-10-8001 vẫn bị mù và thử nghiệm lâm sàng AB-10-8002 vẫn chưa bị mù.

Kết quả về độ an toàn cho thấy: Trong thử nghiệm lâm sàng AB-10-8001, không có báo cáo nào về tác dụng phụ nghiêm trọng (SAE) liên quan đến thuốc nghiên cứu và không có AE nào khiến đối tượng phải dừng liều, giảm liều, rút ​​khỏi nghiên cứu. học sớm hoặc chết. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAE) được báo cáo ở 72,5% (29/40) đối tượng HV và 78,6% (14/11) đối tượng CHB. Tất cả các TRAE đều ở mức độ 1 hoặc 2 ngoại trừ một phản ứng bất lợi là ban đỏ tại chỗ tiêm độ 3. TRAE phổ biến nhất (>1 lần xảy ra) là phản ứng tại chỗ tiêm, nhức đầu, buồn nôn, sốt và đau cơ.

Kết quả về hiệu quả cho thấy trong số các đối tượng CHB có HBsAg ban đầu ≤ 1.000 IU/mL, 38% (3/8) đối tượng CHB ở nhóm 150 mg AHB-137 có mức giảm HBsAg ≥ 1 log10 IU/mL và 12% (1/8) HBsAg của đối tượng giảm ≥2 log10 IU/mL. Trong nhóm 300 mg AHB-137, 50% (10/20) đối tượng CHB có mức giảm HBsAg ≥1 log10 IU/mL và 30% (6/20) đối tượng có mức giảm HBsAg ≥2 log10 IU/mL.

Trong số các đối tượng CHB có HBsAg ban đầu từ 1.000 IU/mL đến 10.000 IU/m, 50% (6/12) có mức giảm HBsAg ≥1 log10 IU/mL, 33% ( 4/12) HBsAg của đối tượng giảm ≥2 log10 IU/mL. (Xem ảnh gốc 3)

640 (87).

Tính đến ngày báo cáo, 12% (5/40) đối tượng CHB đã duy trì chuyển đổi âm tính HBsAg (HBsAg thấp hơn giới hạn định lượng dưới 0,05 IU/mL) sau khi được điều trị 4 tuần bằng AHB-137 và 2 đối tượng có những thay đổi về huyết thanh học (kháng thể bề mặt viêm gan B có thể phát hiện được (HBsAb)). Mức giảm HBsAg lớn nhất xảy ra từ ngày 29 đến ngày thứ 50.
Nghiên cứu kết luận rằng điều trị AHB-137 với liều duy nhất lên tới 450 mg và nhiều liều lên tới 300 mg trong 4 tuần là an toàn và dung nạp tốt ở bệnh nhân mắc HV và CHB. Trong số các bệnh nhân CHB có HBsAg ban đầu dưới 1.000 IU/mL, 30% có mức giảm HBsAg hơn 2 log10 IU/mL. Trong số các bệnh nhân CHB có HBsAg ban đầu là 1.000 – 10.000 IU/mL, hơn 30% vẫn có mức giảm HBsAg hơn 2 log10 IU/mL.

LBP-043 thứ hai là dữ liệu về độ an toàn và dược động học (PK) từ nghiên cứu lâm sàng đang diễn ra về AB-10-8002

52 HV Trung Quốc được ghi danh vào bốn nhóm SAD được kiểm soát bằng giả dược (6:2) với các liều 75 mg, 150 mg, 300 mg và 450 mg; và hai nhóm liều tăng dần (MAD, 8:2). lần lượt là 150 mg và 300 mg.

Hai mươi đối tượng CHB âm tính HBeAg (HBsAg trong khoảng từ 100 đến 1.000 IU/mL) đang nhận liệu pháp NA ổn định được bổ sung tuần tự vào các nhóm MAD 150 mg hoặc 300 mg, với biện pháp kiểm soát giả dược ở mỗi nhóm (n = 10, tỷ lệ 8:2, 6 lần tiêm hơn 4 tuần). Mười đối tượng CHB có nồng độ HBsAg ban đầu từ 1.000 đến 3.000 IU/mL đã được ghi danh vào nhóm thuần tập mở rộng 300 mg (nhãn mở, 6 liều trong 4 tuần). Tất cả các liều được tiêm dưới da.

52 bệnh nhân HV đã hoàn thành xuất sắc nghiên cứu và được ghi danh, với độ tuổi trung bình là 40,8 và tỷ lệ nam/nữ tương tự nhau. Hầu hết trong số 30 đối tượng CHB là nam giới (73,3%), với độ tuổi trung bình là 44,9 tuổi.

Thử nghiệm lâm sàng AB-10-8002 

Kết quả về độ an toàn cho thấy không có báo cáo SAE nào ở các đối tượng HV và CHB và không có AE nào khiến đối tượng phải dừng liều, giảm liều, rút ​​khỏi nghiên cứu sớm hoặc tử vong.

Dữ liệu sau khi làm mù cho thấy ở các đối tượng HV và CHB, hầu hết TRAE đều ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Các TRAE phổ biến (được báo cáo ở cả đối tượng HV và CHB) bao gồm phản ứng tại chỗ tiêm, chóng mặt và buồn nôn, tăng alanine aminotransferase (ALT). tăng aspartate aminotransferase (AST), tăng glutamyl transpeptidase (GGT), cũng như sốt thoáng qua và tế bào lympho xảy ra sau liều đầu tiên. Giảm số lượng và tăng số lượng bạch cầu trung tính.

Kết quả dược động học cho thấy: Dữ liệu sau khi làm mù cho thấy liều duy nhất AHB-137 được hấp thu tốt (Tmax 3,5 - 5,0 giờ), phân bố nhanh đến các mô ngoại biên và thải trừ chậm (t1/2 khoảng 85,2 - 106 giờ). Phơi nhiễm trong huyết tương tăng lên khi tăng liều từ 75 mg lên 450 mg. Không thấy có sự tích lũy ở nhóm dùng nhiều liều.

Kết quả về hiệu quả cho thấy điều trị bằng AHB-137 trong 4 tuần có thể làm giảm HBsAg tùy theo liều lượng. Đã quan sát thấy sự giảm đáng kể về HBsAg khi sử dụng AHB-137 ở các đối tượng CHB có nồng độ HBsAg cơ bản là 100 – 1000 IU/mL và thậm chí 1000 – 3000 IU/mL.

Nghiên cứu kết luận rằng tiêm dưới da AHB-137 với liều duy nhất lên tới 450 mg và nhiều liều lên tới 300 mg là an toàn và dung nạp tốt ở những đối tượng mắc HV và CHB. Nhìn chung, AHB-137 được dung nạp tốt, có đặc tính PK thuận lợi và cho thấy hiệu quả đầy hứa hẹn, hỗ trợ sự phát triển hơn nữa của AHB-137 như một loại thuốc ứng cử viên để điều trị chức năng cho bệnh viêm gan B mãn tính.

Nhận xét: Hiện chỉ có hai antisense oligonucleotide (ASO) đang được phát triển (AHB-137) và Bepirovirsen (GSK-836) hiện đang được thử nghiệm lâm sàng đối với bệnh viêm gan B mãn tính. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng của cả hai loại thuốc này ở bệnh nhân viêm gan B mãn tính trong cùng thời gian Giai đoạn Để so sánh trực tiếp (hai loại thuốc có cùng chế độ liều lượng, cả hai đều được dùng trong 4 tuần), tỷ lệ thanh thải HBsAg đơn giản và thô nhất là: AHB-137 (5/40) so với Bepirovirsen (GSK-836) (23/4), trong đó có 2 trường hợp GSK-836 có HBsAg tăng trở lại sau 8 tuần ngừng thuốc. Hoạt tính kháng virus của AHB-137 vào ngày thứ 29 sau liều đầu tiên tốt hơn đáng kể so với Bepirovisen. Điều này có nghĩa là GSK836, hiện hoạt động tốt nhất trong các thử nghiệm lâm sàng, có thể sẽ có đối thủ cạnh tranh mạnh nhất. Tất nhiên, kết quả cuối cùng vẫn cần được xác định thông qua thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ba.


Có thể bạn quan tâm