IF: 78,8丨 Liệu pháp miễn dịch bổ trợ và tân bổ trợ cho ung thư biểu mô tế bào gan

Ung thư gan, đặc biệt là ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), là loại ung thư phổ biến thứ sáu trên toàn thế giới và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng thứ ba.
IF: 78,8丨 Liệu pháp miễn dịch bổ trợ và tân bổ trợ cho ung thư biểu mô tế bào gan

Sự phát triển của các phương pháp điều trị toàn thân hiệu quả, đặc biệt là các phương pháp liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI), đã cải thiện đáng kể tiên lượng của bệnh nhân mắc HCC tiến triển. Khoảng 30% bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh ở giai đoạn đầu và nhận được các phương pháp điều trị có lợi như cắt bỏ, ghép gan hoặc cắt bỏ cục bộ, có thể tăng thời gian sống sót trung bình lên hơn 60 tháng. Tuy nhiên, có tới 70% những bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ hoặc đốt bỏ khối u sẽ bị tái phát bệnh trong vòng 5 năm. Trước đây, kết quả của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về liệu pháp bổ trợ cho bệnh nhân HCC đều âm tính.

Thử nghiệm IMbrave 050 giải quyết nhu cầu lớn chưa được đáp ứng này, chứng minh lợi ích sống sót không tái phát (RFS) của atezolizumab cộng với bevacizumab như liệu pháp bổ trợ ở những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao sau khi cắt bỏ hoặc cắt bỏ cục bộ.. 

Đồng thời, các nghiên cứu tân hỗ trợ về ICI đơn thuần hoặc kết hợp với phác đồ điều trị ở bệnh nhân mắc bệnh ở giai đoạn đầu cũng đã báo cáo hiệu quả. Trong bài đánh giá này, chúng tôi cung cấp một cái nhìn tổng quan toàn diện về các phương pháp hiện tại để điều trị bệnh nhân mắc HCC giai đoạn đầu. Chúng tôi cũng mô tả đặc điểm của môi trường vi mô miễn dịch khối u và cơ chế hoạt động của ICI và vắc xin ung thư trong bối cảnh này. Cuối cùng, chúng tôi tóm tắt các bằng chứng sẵn có từ các thử nghiệm tá dược mới giai đoạn II/III và thảo luận về các thử nghiệm lâm sàng mới nổi, xác định dấu ấn sinh học và cân nhắc thiết kế thử nghiệm lâm sàng cho các nghiên cứu trong tương lai.

Những điểm chính

🔹 Khoảng 30% bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) được cắt bỏ hoặc cắt bỏ cục bộ trong điều trị ban đầu. Tuy nhiên, xác suất tái phát trong vòng 3 năm là 30–50% và liên quan đến kích thước của khối u nguyên phát, mức độ xâm lấn vi mạch và mức độ biệt hóa.

🔹 Trong thử nghiệm IMbrave 050 giai đoạn III, những bệnh nhân mắc HCC có nguy cơ tái phát cao sau khi cắt bỏ hoặc cắt bỏ cục bộ được điều trị atezolizumab cộng với bevacizumab có khả năng sống sót không tái phát (RFS) tốt hơn đáng kể so với những người được giám sát tích cực.

🔹 So với liệu pháp bổ trợ, liệu pháp miễn dịch tân hỗ trợ làm cho sự tương tác giữa tế bào T, tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào ung thư hiệu quả hơn do gánh nặng khối u lớn hơn.

🔹 Đối với những bệnh nhân bị u ác tính hoặc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, việc sử dụng liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ và bổ trợ mang lại kết quả được cải thiện đáng kể so với chỉ điều trị bổ trợ.

🔹 Các thử nghiệm giai đoạn II của vắc-xin ung thư kết hợp với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã cho thấy tín hiệu hiệu quả ở bệnh nhân ung thư hắc tố hoặc ung thư biểu mô tuyến tụy; những phương pháp này hiện đang được nghiên cứu ở HCC.

Liệu pháp bổ trợ (Neo) cho HCC chủ yếu được xem xét trong bối cảnh cắt bỏ sớm và đốt bỏ khối u HCC cục bộ. Do đó, trước tiên chúng tôi phân tích các tiêu chí lựa chọn và kết quả của các phương pháp điều trị này trên quy mô toàn cầu.

Phẫu thuật cắt bỏ được công nhận trên toàn thế giới là phương pháp điều trị được lựa chọn cho bệnh nhân mắc HCC giai đoạn đầu, trong khi ghép gan được dành riêng cho những bệnh nhân mắc bệnh ở giai đoạn đầu được coi là không thích hợp để cắt bỏ. Tuy nhiên, tiêu chí đủ điều kiện để cắt bỏ – dựa trên các yếu tố lâm sàng như mức độ khối u, chức năng gan, tình trạng chức năng và tính sẵn có của các phương pháp điều trị khác (ví dụ cắt bỏ) – khác nhau tùy theo vị trí địa lý (Bảng 1). Nhìn chung, hướng dẫn của Châu Âu và Mỹ khuyến nghị các tiêu chí cắt bỏ nghiêm ngặt hơn so với hướng dẫn của Châu Á. Do đó, kết quả được báo cáo rất khác nhau tùy thuộc vào tiêu chí lựa chọn được áp dụng, với tỷ lệ sống sót sau 5 năm dao động từ 50% ở Trung Quốc đến 70% ở Châu Âu.

Bảng 1. Sự khác biệt về mặt địa lý trong các phương pháp cắt bỏ và đốt đối với ung thư biểu mô tế bào gan

640 (4).jpeg

Nhìn chung, 40% ca ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) xảy ra ở Trung Quốc, với khoảng 85% số ca ung thư này liên quan đến virus viêm gan B (HBV). Ở châu Á, các chương trình sàng lọc và giám sát còn hạn chế (<25% bệnh nhân HCC được chẩn đoán thông qua giám sát), và do đó, hơn 70% trường hợp được phát hiện ở giai đoạn muộn. Cấy ghép cũng không phổ biến ở nhiều nước châu Á, một phần do việc chấp nhận cấy ghép của người hiến tặng đã chết ở Nhật Bản và Hàn Quốc còn hạn chế và số lượng ca cấy ghép hạn chế so với số lượng bệnh nhân HCC ở Trung Quốc, nơi ước tính có 20.000 trường hợp HCC mới. được bổ sung vào năm 2017 Có 318.000 ca chẩn đoán, trong đó 4.762 bệnh nhân được ghép tạng, 44% trong số đó mắc ung thư biểu mô tế bào gan.

Chức năng gan thường được bảo tồn tốt hơn ở những bệnh nhân mắc HCC liên quan đến HBV so với các nguyên nhân khác và khoảng 20% ​​số bệnh nhân này mắc bệnh không do xơ gan. Do đó, các bác sĩ phẫu thuật châu Á đã áp dụng chiến lược cắt bỏ tích cực hơn, bao gồm kiểm soát gánh nặng khối u (bao gồm nhiều khối u liên quan đến hai đến ba phân đoạn gan hoặc xâm lấn mạch máu Vp1-Vp2 theo từng đoạn) và mức độ rối loạn chức năng gan. . Những chiến lược này đã được phản ánh trong các hướng dẫn của Châu Á và có liên quan đến tỷ lệ mất bù chu phẫu (ví dụ, chức năng gan xấu đi) khoảng 20% ​​và tỷ lệ tử vong cao khoảng 5%. Dựa trên những dữ liệu này, một số quốc gia châu Á, như Nhật Bản và Hàn Quốc, đã áp dụng các phương pháp tiếp cận nghiêm ngặt hơn tương tự như các phương pháp được áp dụng ở Châu Âu và Bắc Mỹ (từ đây trở đi được gọi là các nước phương Tây).

Ở các nước phương Tây, nguyên nhân chính gây ra HCC là nhiễm virus viêm gan C, bệnh gan liên quan đến rượu và bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến chuyển hóa, thường dẫn đến xơ gan với rối loạn chức năng gan và tăng huyết áp cổng thông tin. Việc chấp nhận các chương trình sàng lọc và giám sát khác nhau ở các quốc gia này. Ước tính phát hiện sớm ung thư biểu mô tế bào gan ở Nhật Bản, Châu Âu và Trung Quốc lần lượt là 65%, 25-50% và 18%. Hơn nữa, khả năng cấy ghép ngày càng tăng ở các nước phương Tây so với châu Á đã khiến các bác sĩ phẫu thuật áp dụng phương pháp cắt bỏ thận trọng hơn, chỉ chọn những ứng cử viên tốt nhất. Vì vậy, ở các nước phương Tây, phẫu thuật cắt bỏ chỉ phù hợp với bệnh nhân xơ gan có một khối u duy nhất (không phân biệt kích thước) và chức năng gan được bảo tồn tốt (điểm Child-Pugh A là thuận lợi nhất) có tổng nồng độ bilirubin huyết thanh < 1 mg/ dl) và không có tăng áp lực tĩnh mạch cửa có ý nghĩa lâm sàng (không có cổ trướng, >10.000 tiểu cầu/mm3 hoặc chênh lệch áp lực tĩnh mạch gan <10 mmHg). Trong vài năm qua, những bệnh nhân vượt quá một hoặc nhiều tiêu chí này (ví dụ: bệnh nhân có từ 2 đến 3 tổn thương) cũng đã được xem xét ghép gan. Trong một nghiên cứu được thực hiện ở Nhật Bản, hệ điều hành 5 năm tốt hơn ở những bệnh nhân có một khối u (68% so với 58% ở bệnh nhân có nhiều khối u) và ở những bệnh nhân không bị tăng áp lực tĩnh mạch cửa (71% so với 56%).

Tuy nhiên, vẫn chưa đạt được sự đồng thuận về tiêu chí mở rộng để cắt bỏ gan ở bệnh nhân xơ gan, một phần vì việc cắt bỏ gan ở những bệnh nhân không đáp ứng các tiêu chí được công nhận này dẫn đến OS thấp hơn đáng kể so với những bệnh nhân đáp ứng tiêu chí (OS 5 năm) 35% so với 65%. Việc áp dụng các tiêu chí của hướng dẫn phương Tây dẫn đến tỷ lệ mất bù chu phẫu khoảng 5% và tỷ lệ tử vong chu phẫu khoảng 0,5-1%. Đáng chú ý, các kỹ thuật phẫu thuật xâm lấn tối thiểu mới, chẳng hạn như phẫu thuật cắt gan nội soi hoặc có sự hỗ trợ của robot, hiện đang được sử dụng thường xuyên hơn trên toàn thế giới, điều này có thể cho phép bệnh nhân tăng áp lực tĩnh mạch cửa nhẹ có thể phẫu thuật cắt bỏ gan quy mô nhỏ một cách an toàn, từ đó mở rộng tiêu chí cắt bỏ.

Đốt bỏ khối u bằng RFA/MWA

Đốt bỏ khối u mang lại phương pháp điều trị có khả năng chữa khỏi cho các khối u nhỏ (đường kính 3 cm, tối đa ba nốt), với kết quả tuyệt vời đạt được thông qua phẫu thuật xâm lấn tối thiểu. Đốt bỏ thường được thực hiện bằng cách đâm kim qua da dưới sự hướng dẫn của siêu âm hoặc CT. Đốt bỏ khối u có thể là hóa chất, nhiệt hoặc điện. Tiêm ethanol qua da là kỹ thuật cắt bỏ ban đầu, nhưng hiện nay chủ yếu được thay thế bằng đốt sóng cao tần (RFA) hoặc đốt bỏ vi sóng (MWA), mang lại khả năng sống sót (OS) vượt trội và tính khách quan với ít phiên hơn. Tỷ lệ đáp ứng khách quan và tỷ lệ sống sót không tái phát sau khi cắt bỏ cục bộ có liên quan nghịch với kích thước khối u. Đối với những bệnh nhân có HCC nhỏ, kết quả tốt nhất được quan sát thấy ở tỷ lệ sống sót không tái phát sau 3 năm và tỷ lệ sống sót lần lượt là khoảng 45% và 75%, lúc 5 năm, thời gian sống sót là khoảng 60%. Hướng dẫn của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) và Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh Gan Châu Âu (EASL) đều khuyến nghị RFA hoặc MWA để quản lý HCC nhỏ và giai đoạn đầu, mặc dù việc sử dụng MWA đang dần dần được thực hiện ngày càng gia tăng ở các trung tâm ở các nước phương Tây.

Khả năng đủ điều kiện để đốt bỏ cục bộ được xác định bởi kích thước, vị trí khối u và khả năng đáp ứng hoàn toàn và được theo dõi bằng CT và/hoặc MRI. Một phân tích tổng hợp dữ liệu từ 23 nghiên cứu đã kết luận rằng những bệnh nhân có một khối u có đường kính lớn nhất dưới 2 cm (tức là Giai đoạn chẩn đoán bệnh bằng Barcelona (BCLC) 0) có kết quả OS tương tự khi cắt bỏ, trong khi một đánh giá hồi cứu Kết quả từ các nghiên cứu và thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy những bệnh nhân có đường kính lớn hơn nhưng khối u có thể cắt bỏ được (BCLC A) được cắt bỏ có OS cao hơn (OS trung bình là 105 tháng so với 71 tháng đối với bệnh nhân được đốt bỏ khối u). Chiến lược đốt bỏ khối u trước tiên được khuyến nghị cho những bệnh nhân được chẩn đoán mắc HCC đơn độc giai đoạn đầu và không phù hợp để phẫu thuật (Bảng 1). Đối với các khối u có đường kính tối đa > 3 cm, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc kết hợp đốt với hóa trị tắc mạch qua đường động mạch (TACE) có thể cải thiện OS.

Nhìn chung, các hướng dẫn hiện tại khuyến nghị sử dụng đốt bỏ khối u bằng nhiệt (RFA hoặc MWA) là lựa chọn điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan nhỏ (HCC) giai đoạn đầu không phù hợp để phẫu thuật hoặc từ chối phẫu thuật. Đối với những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn BCLC không phải là ứng cử viên cho phẫu thuật cắt bỏ hoặc có khối u nằm ở những khu vực không thể chọc thủng qua da, bao gồm các khối u có đường kính lớn hơn 3 cm, các phương pháp điều trị tại chỗ thay thế (như TACE hoặc định hình cơ thể) có thể được áp dụng xem xét Xạ trị

Nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng

Khả năng tái phát bệnh sau khi cắt bỏ hoặc đốt bỏ khối u tại chỗ vẫn còn đáng kể, dao động từ 50% đến 70% sau 5 năm (Bảng 1); nguy cơ tái phát cao nhất trong vòng 12 tháng đầu sau điều trị. Những đợt tái phát sớm này thường biểu hiện dưới dạng di căn ngoài gan hoặc di căn trong gan cách xa bờ cắt bỏ, được cho là có liên quan đến các di căn vi thể tiềm ẩn đã xuất hiện tại thời điểm cắt bỏ. Các đặc điểm của khối u (bao gồm kích thước, số lượng, mức độ biệt hóa, sự xâm lấn mạch máu và nồng độ alpha-fetoprotein trong huyết thanh) đều là những yếu tố nguy cơ tái phát HCC sớm. Ngược lại, tái phát HCC giai đoạn cuối (> 12 tháng) có thể phản ánh một khối u nguyên phát mới (còn được gọi là HCC mới phát) và có liên quan đến bệnh gan tiềm ẩn. Tuổi tác, giới tính, bệnh gan tiềm ẩn và nguyên nhân gây xơ gan đều là những yếu tố nguy cơ tái phát muộn. Nhìn chung, có một nhu cầu cấp thiết là phát triển các liệu pháp bổ trợ chu phẫu (tân) hiệu quả để giảm thiểu nguy cơ tái phát HCC cao.

Môi trường vi mô miễn dịch khối u của HCC

Các loại tế bào miễn dịch, kháng nguyên mới của khối u, cơ chế đáp ứng và thoát khỏi miễn dịch

Giám sát miễn dịch ung thư là một quá trình năng động liên quan đến việc loại bỏ các tế bào ác tính, với sự tương tác giữa các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng được hình thành một cách tinh vi bởi môi trường vi mô khối u (TME). Trong gan, môi trường vi mô miễn dịch chủ yếu bao gồm các tế bào và tín hiệu ức chế miễn dịch, tạo thành vùng dung nạp. Trong ung thư biểu mô tế bào gan, các tế bào chủ chốt liên quan đến sự trốn tránh miễn dịch bao gồm các đại thực bào cư trú tại mô (tế bào Kupffer), tế bào T (Treg) điều hòa, đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân và đại thực bào thường được gọi chung là tế bào ức chế có nguồn gốc từ myeloid (MDSC) của bạch cầu hạt chưa trưởng thành. (Hình 1).

Những loại tế bào này chủ yếu có tác dụng ức chế miễn dịch và do đó cản trở sự phát triển của khả năng miễn dịch chống khối u bẩm sinh và thích nghi hiệu quả, cùng với các tế bào đuôi gai bị rối loạn chức năng và tế bào B điều hòa. Các đại thực bào—chủ yếu là các đại thực bào liên quan đến khối u—góp phần gây ung thư gan và lẩn tránh miễn dịch thông qua các cơ chế khác nhau, bao gồm bài tiết các cytokine ức chế miễn dịch, biểu hiện phối tử điểm kiểm soát miễn dịch PD-L1, và huy động các tế bào Treg và tế bào T trợ giúp, thúc đẩy sự hình thành mạch và điều hòa quá trình sản xuất. -các cytokine gây viêm 60. Số lượng lớn các đại thực bào liên quan đến khối u có liên quan đến tiên lượng xấu ở bệnh nhân HCC. Bạch cầu trung tính cũng có thể thúc đẩy sự phát triển của khối u bằng cách thúc đẩy sự ức chế miễn dịch, sự sống sót của tế bào khối u, tái cấu trúc ma trận ngoại bào và hình thành mạch.

640 (5).jpeg

Hình 1. Tế bào miễn dịch trong vi môi trường khối u của ung thư biểu mô tế bào gan

Môi trường vi mô miễn dịch ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) bao gồm các loại tế bào khác nhau có thể có tác dụng tạo khối u hoặc chống khối u.

🔹 Tác dụng thúc đẩy khối u: Các tế bào miễn dịch có tác dụng thúc đẩy khối u phần lớn có tác dụng ức chế miễn dịch, do đó cản trở sự phát triển của khả năng miễn dịch chống khối u bẩm sinh và thích nghi hiệu quả. Những tế bào này bao gồm các đại thực bào cư trú tại mô (tế bào Kupffer), tế bào T (Treg) điều hòa, đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân, bạch cầu trung tính loại 2 (bạch cầu trung tính N2) và tế bào ức chế có nguồn gốc myeloid (MDSC).

🔹 Tác dụng chống khối u: Các tế bào miễn dịch có hoạt tính chống ung thư tác động chống lại môi trường vi mô khối u ức chế miễn dịch. Những tế bào này bao gồm tế bào T CD8, tế bào tiêu diệt tự nhiên nội tại gan (NK), đại thực bào loại 1 (đại thực bào M1) và bạch cầu trung tính loại 1 (bạch cầu trung tính N1). Hơn nữa, các tế bào miễn dịch có các điểm kiểm tra miễn dịch có thể ức chế (ví dụ: PD-1, CTLA4, LAG3, TIGIT và TIM3) hoặc tăng cường (ví dụ: CD28, GITR và OX40) chức năng tác động của chúng. Các tác nhân trị liệu miễn dịch được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) chặn các điểm kiểm tra miễn dịch cụ thể, chẳng hạn như PD-1, CTLA4, LAG3, TIGIT hoặc TIM3, dẫn đến hoạt động chống ung thư. CAF, nguyên bào sợi liên quan đến ung thư; CCL, phối tử chemokine (mô típ C-C); phối tử chemokine (mô típ C-X-C) CXCL; DC, tế bào đuôi gai; FLT3L, thể phối tử tyrosine kinase 3 liên quan đến Fms; GZMB, granzyme B; HLA, kháng nguyên bạch cầu người ; indoleamine-2,3-dioxygenase; IL, interleukin; LAG3, gen kích hoạt tế bào lympho 3; đại thực bào M2, đại thực bào loại 2; MHC, phức hợp tương thích mô học chính; NO, oxit nitric; prostaglandin E2; các loại oxy phản ứng; TCR, thụ thể tế bào T ; yếu tố tăng trưởng biến đổi-β; TIGIT, globulin miễn dịch tế bào T và miền ITIM; TIM3, globulin miễn dịch tế bào T và protein chứa miền mucin 3; TNF, yếu tố hoại tử khối u; VEGF, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu.

640 (6).jpeg

Hình 2. Vai trò của môi trường vi mô miễn dịch trong ung thư biểu mô tế bào gan Châu Á trong quá trình đáp ứng điều trị.

Tổ chức không gian của thâm nhiễm miễn dịch ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Những khối u này có thể được phân loại là viêm và không viêm dựa trên mô hình thâm nhiễm và đặc điểm phân tử. Mối tương quan của các mô hình này với đáp ứng điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch được thể hiện trong sơ đồ, cùng với hình ảnh đại diện về nhuộm máu và eosin của các tổn thương được cắt bỏ ở những bệnh nhân trước đây đã được điều trị bằng kháng thể kháng PD-1. Ở những bệnh nhân đáp ứng ("người đáp ứng"), phản ứng bệnh lý hoàn toàn hoặc một phần có thể được xác định bằng cách kiểm tra mô bệnh học của khối u đã được cắt bỏ. Tương tự như nhiều loại khối u, khối u ở bệnh nhân HCC được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có thể được phân loại là "điểm nóng", trong đó sự xâm nhập của tế bào lympho và tế bào tủy là đáng kể; và "Làm mát", trong đó ít thâm nhiễm tế bào lympho hơn. Bệnh nhân được phân loại là điểm nóng có thể là người ứng phó, mặc dù một số ít là người không đáp ứng. Các mẫu sau phẫu thuật của khối u bị loại bỏ và làm lạnh thường cho thấy khối u hoại tử rất ít hoặc không rõ ràng. Hình ảnh lịch sự của T. Marron.

Bảng 2. Thử nghiệm pha III của liệu pháp bổ trợ ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan

640 (7).jpeg

640 (8).jpeg

Hình 3. Cơ chế tác dụng của liệu pháp miễn dịch và vắc-xin trong điều trị tân bổ trợ và bổ trợ ung thư biểu mô tế bào gan

a. Phương pháp điều trị bổ trợ bao gồm sử dụng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) sau phẫu thuật, dẫn đến việc kích hoạt các quần thể tế bào T khác nhau. b.Trong liệu pháp tân bổ trợ, ICI được đưa ra trước khi phẫu thuật và thúc đẩy sự phát triển của phản ứng tế bào T rộng hơn so với liệu pháp bổ trợ. c. Khi sử dụng vắc xin ung thư, chúng thường được tiêm sau khi cắt bỏ. Trong quá trình phát triển vắc-xin chống khối u dựa trên mRNA, mô khối u được cắt bỏ sẽ trải qua quá trình giải trình tự mục tiêu để xác định các đột biến khối u cụ thể. Các peptide chứa các đột biến này sau đó được lựa chọn dựa trên khả năng miễn dịch của chúng. Các tân kháng nguyên được chọn lọc sẽ được tích hợp vào các plasmid dưới dạng các đoạn DNA và sau đó được phiên mã thành mRNA trong ống nghiệm.

Cuối cùng, những mRNA này được nạp vào các hạt nano. Các phương pháp tiếp cận dựa trên vắc xin, chẳng hạn như vắc xin dựa trên mRNA hoặc tế bào đuôi gai (DC), cũng có thể được coi là liệu pháp tân bổ trợ. d) Cơ chế tác dụng của vắc xin dựa trên kháng nguyên mới. Các hạt nano chứa các tân kháng nguyên chọn lọc mã hóa mRNA được nội bào bởi các tế bào đuôi gai (DC), trong đó mRNA được giải phóng và phiên mã bởi các ribosome. Vì chúng là kháng nguyên tân sinh nên tân kháng nguyên thu được sẽ bị phân hủy bởi proteasome và trình diện trên bề mặt tế bào thông qua các phân tử phức hợp tương hợp mô học chính (MHC) loại I. Sự trình diện kháng nguyên qua trung gian DC sẽ kích hoạt tế bào T CD8+, sau đó dẫn đến quá trình chết theo chương trình của tế bào ung thư. Ngoài ra, tân kháng nguyên được tạo ra trong DC có thể được tiết ra và nội bào bởi các tế bào trình diện kháng nguyên khác và sau đó được trình diện thông qua các phân tử MHC lớp II, kích hoạt tế bào CD4+ và tạo ra tế bào B để tạo ra kháng thể tiêu diệt tế bào ung thư. TCR, thụ thể tế bào T.

Những cân nhắc khi thử nghiệm liệu pháp miễn dịch đối với ung thư biểu mô tế bào gan ở môi trường tân bổ trợ và bổ trợ

Trong liệu pháp bổ trợ, tiêu chí chính được sử dụng phổ biến nhất là tỷ lệ sống sót không tái phát (RFS). Trong cài đặt này, tỷ lệ sống sót chung (OS) sẽ là tiêu chí phụ quan trọng, nhưng dữ liệu về hệ điều hành có thể khó diễn giải do số lượng phương pháp điều trị có sẵn sau khi tái phát (bao gồm cả khả năng chuyển đổi chéo bất ngờ sang các phương pháp điều trị trong nghiên cứu).

Trong liệu pháp tân bổ trợ thực sự, mục tiêu chính là đáp ứng bệnh lý hoàn toàn (MPR), giả định rằng đáp ứng bệnh lý hoàn toàn sẽ chuyển thành hệ điều hành được cải thiện.

Ngày càng có nhiều nghiên cứu về "Cửa sổ cơ hội" liên quan đến bệnh nhân ung thư gan có thể cắt bỏ đang được tiến hành. Những phương pháp này được thiết kế để đánh giá những thay đổi trong dấu ấn sinh học và mồi miễn dịch tiềm năng. Trong các nghiên cứu dược lực học này, mẫu sinh thiết phải được thu thập lúc ban đầu, sau đó là liệu pháp toàn thân ngắn hạn, sau đó là bổ sung mô khối u tại thời điểm cắt bỏ. Nghiên cứu phân tử có thể được thực hiện trên các mẫu này.

Dân số mục tiêu

🔹 Trong bối cảnh trị liệu bổ trợ, để chứng minh giảm RFS, nên chọn những bệnh nhân có nguy cơ cao. Đánh giá rủi ro phải dựa trên đánh giá mô bệnh học của mô khối u đã được cắt bỏ.

🔹 Trong liệu pháp tân bổ trợ, đối tượng mục tiêu cần phải được xác định rõ ràng và các nghiên cứu nên bao gồm những bệnh nhân có thể cắt bỏ tại thời điểm tuyển sinh. Nếu bệnh nhân đã vượt quá tiêu chuẩn để cắt bỏ vào thời điểm đó, câu hỏi đặt ra là liệu can thiệp có dẫn đến giảm giai đoạn bệnh hay không, chứ không phải mục đích của các nghiên cứu tân bổ trợ là đánh giá đáp ứng bệnh lý.

🔹 Trong nghiên cứu "Cửa sổ cơ hội", bệnh nhân nên có ung thư biểu mô tế bào gan có thể cắt bỏ bằng sinh thiết ở thời điểm ban đầu.

Đánh giá hiệu quả

🔹 Trong các nghiên cứu điều trị bổ trợ, RFS được đánh giá bằng nghiên cứu hình ảnh để phát hiện các đợt tái phát trong gan và xa. Khoảng thời gian giữa các hình ảnh giám sát phụ thuộc vào quy mô nghiên cứu và các giả định thống kê, nhưng thường là 2-3 tháng.

🔹 Trong liệu pháp tân bổ trợ, tiêu chí chính được dựa trên đánh giá mô bệnh học. Hình ảnh cách quãng trong quá trình điều trị được xem xét để loại trừ các tiêu chí phụ có thể ảnh hưởng đến khả năng cắt bỏ và để đánh giá tỷ lệ đáp ứng khách quan RECIST 1.1/mRECIST.

🔹 Trong các nghiên cứu "thời gian mở", điểm cuối phân tử thường mang tính mô tả và không có thử nghiệm thống kê chính thức. Nếu đoàn hệ nghiên cứu lớn hơn, RFS có thể được đưa vào làm điểm cuối thứ cấp. Ngoài ra, để xác nhận và so sánh các kết quả xét nghiệm trong phòng thí nghiệm với các điểm cuối liên quan đến lâm sàng, các nghiên cứu đoàn hệ lớn cũng có thể bao gồm phơi nhiễm lâm sàng thoáng qua làm điểm cuối chính cho mục đích đăng ký và/hoặc dấu ấn sinh học cụ thể.

Dấu ấn sinh học

Các nghiên cứu nên có kế hoạch triển vọng và quy trình đồng ý của bệnh nhân để thu thập khối u, cho phép đánh giá sâu rộng các công nghệ mới khi chúng có sẵn. Các mẫu máu ngoại vi cũng nên được thu thập cho các nghiên cứu liên quan, chẳng hạn như phân tích DNA khối u lưu hành, phân nhóm tế bào miễn dịch và/hoặc dấu ấn sinh học gây viêm.

640 (9).jpeg

Hình 4. Tổng quan về cách xử lý ung thư biểu mô tế bào gan mới nhất và các phương pháp điều trị được đề xuất sau khi bệnh tái phát sau khi điều trị bổ trợ.

Phác đồ điều trị kết hợp thuốc điều trị bổ trợ mới phù hợp cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn đầu có nguy cơ tái phát cao sau phẫu thuật cắt bỏ hoặc cắt bỏ cục bộ. Quản lý bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tuân theo các chiến lược điều trị được hướng dẫn bởi Hệ thống phân giai đoạn lâm sàng ung thư gan của Barcelona, ​​​​hệ thống này chia bệnh thành 5 giai đoạn. Những bệnh nhân không có triệu chứng với gánh nặng khối u thấp và chức năng gan tốt (Giai đoạn lâm sàng ung thư gan Barcelona (BCLC) độ 0) nên được điều trị chữa bệnh tại chỗ, chẳng hạn như cắt bỏ hoặc cắt bỏ cục bộ.

Đối với những bệnh nhân mắc bệnh BCLC độ A (khối u đơn lẻ hoặc tối đa ba nốt mỗi nốt <3 cm), hãy cân nhắc ghép tạng hoặc điều trị chữa bệnh tại chỗ dựa trên các yếu tố lâm sàng bao gồm sự hiện diện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa, số lượng nốt và chức năng gan. Đối với những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao, atezolizumab cộng với bevacizumab được khuyến cáo là liệu pháp bổ trợ sau khi cắt bỏ hoặc cắt bỏ. Bệnh nhân mắc bệnh đa nhân không triệu chứng và chức năng gan tốt (BCLC độ B) nên được điều trị bằng phương pháp hóa trị tắc mạch, trong khi những bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch cửa hoặc lan rộng ngoài gan (BCLC độ C) nên được điều trị toàn thân. Phác đồ được phê duyệt dựa trên kết quả thử nghiệm Giai đoạn III được thể hiện bằng màu đỏ. Sự kết hợp thuốc đã cho kết quả tích cực trong thử nghiệm Giai đoạn III nhưng chưa được phê duyệt sẽ được hiển thị bằng màu vàng.

Nguồn: Llovet JM, Pinyol R, Yarchoan M, Singal AG, Marron TU, Schwartz M, Pikarsky E, Kudo M, Finn RS. Adjuvant and neoadjuvant immunotherapies in hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Feb 29. doi: 10.1038/s41571-024-00868-0. Epub ahead of print. PMID: 38424197.


Có thể bạn quan tâm