Những điều chưa biết: Khám phá liệu pháp phối hợp không có mục tiêu trong điều trị chuyển đổi giảm bệnh lý ung thư gan hướng tới phẫu thuật cắt bỏ

Liệu pháp chuyển đổi là một cách quan trọng để cải thiện khả năng sống sót của bệnh nhân ung thư gan giai đoạn trung bình và tiến triển (HCC), đồng thời giúp bệnh nhân mắc HCC không thể cắt bỏ có được cơ hội quý giá để phẫu thuật chữa bệnh [1].
Những điều chưa biết: Khám phá liệu pháp phối hợp không có mục tiêu trong điều trị chuyển đổi giảm bệnh lý ung thư gan hướng tới phẫu thuật cắt bỏ

Trong những năm gần đây, các phương pháp điều trị toàn thân đã tiếp tục phát triển, mang lại nhiều khả năng phẫu thuật hơn và các hướng khám phá mới để điều trị chuyển đổi ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn trung bình và tiến triển.

Tại sao liệu pháp chuyển đổi cho HCC lại quan trọng?

Trong những năm gần đây, đã có những tiến bộ đáng kể trong điều trị ung thư gan không phẫu thuật. Điều trị bằng thuốc, đặc biệt là thuốc chống tạo mạch kết hợp với liệu pháp miễn dịch, có thể đạt được tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) khoảng 30% trong điều trị HCC tiến triển hoặc không thể cắt bỏ, và thời gian sống sót trung bình (OS) của bệnh nhân đã tăng lên 22,1 tháng [ 1 ,2] . Tuy nhiên, điều trị bằng phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị quan trọng để bệnh nhân HCC có được lợi ích sống sót lâu dài. Thời gian sống sót trung bình của những bệnh nhân phù hợp với phương pháp điều trị triệt để như phẫu thuật ở giai đoạn đầu có thể lớn hơn 5 năm [1] .

Ung thư gan ở Trung Quốc là trường hợp đặc biệt, bệnh nhân ung thư gan thường có tiền sử nhiễm virus viêm gan B (HBV), được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, kích thước khối u lớn và thường kết hợp với huyết khối tĩnh mạch cửa (PVTT) [4] Những tình trạng trên khiến hầu hết bệnh nhân mất cơ hội phẫu thuật. Liệu pháp chuyển đổi chuyển đổi những bệnh nhân không thể cắt bỏ bằng phẫu thuật thành những bệnh nhân có thể phẫu thuật cắt bỏ hoặc chuyển những bệnh nhân có kết quả kém hơn sau khi cắt bỏ (CNLC-IIb và IIIa) thành những bệnh nhân có kết quả tốt hơn sau khi cắt bỏ (tức là Chuyển đổi theo nghĩa ung thư) (Hình 1), điều này có thể mang lại cho bệnh nhân cơ hội được phẫu thuật cắt bỏ và có được lợi ích sống sót lâu dài tốt hơn các phương pháp điều trị khác. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ sống sót sau 5 năm của bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ chuyển đổi có thể đạt tới 50% đến 60%, tương đương với tỷ lệ sống sót sau khi cắt bỏ ung thư gan giai đoạn đầu. Vì vậy, liệu pháp chuyển đổi đặc biệt quan trọng đối với nhóm bệnh nhân này [1] .

Ảnh chụp Màn hình 2023-11-05 lúc 08.25.55-min.

Liệu pháp hệ thống cung cấp hướng thăm dò mới cho liệu pháp chuyển đổi ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ

Trong thời đại thiếu các phương pháp điều trị toàn thân hiệu quả, các phương pháp điều trị tại chỗ như thuyên tắc hóa học qua đường động mạch (TACE) và hóa trị liệu truyền qua động mạch gan (HAIC) là những phương pháp điều trị chuyển đổi chính cho bệnh ung thư gan. Với sự phát triển của phương pháp điều trị toàn thân, các chương trình toàn diện kết hợp điều trị toàn thân với điều trị tại chỗ đã chứng tỏ khả năng chuyển hóa tốt hơn. Hiện nay, điều trị HCC toàn thân đã bước vào kỷ nguyên của liệu pháp miễn dịch, và các thuốc chống tăng sinh mạch hoặc thuốc trị liệu nhắm đích kết hợp với liệu pháp miễn dịch đã trở thành phương pháp điều trị quan trọng đối với ung thư gan không thể cắt bỏ hoặc ung thư gan giai đoạn trung bình đến tiến triển [1]Vì vậy, làm thế nào để xem xét điều trị toàn thân từ góc độ cắt bỏ chuyển đổi?

Đồng thuận của Chuyên gia Trung Quốc về Liệu pháp Chuyển đổi cho Ung thư Gan (Phiên bản 2021) chỉ ra: Khi xem xét các lựa chọn điều trị toàn thân từ góc độ cắt bỏ chuyển đổi, ngoại trừ bệnh gan cơ bản và mong muốn của bệnh nhân, các yếu tố quan trọng nhất cần xem xét là ORR và chế độ đáp ứng, bao gồm tốc độ tiến triển của khối u , thời gian đáp ứng, Thời gian đáp ứng khu trú và độ sâu đáp ứng. Tỷ lệ tiến triển khối u thấp cho thấy rằng sẽ có ít bệnh nhân tiến triển khối u hơn trong quá trình điều trị chuyển đổi; khởi phát tác dụng nhanh giúp giảm thời gian tiếp xúc với liệu pháp chuyển đổi và do đó giảm tỷ lệ phản ứng bất lợi; đáp ứng sâu có nghĩa là xác suất thu nhỏ và giảm giai đoạn khối u cao hơn , thuận lợi hơn cho việc điều trị sau này; thời gian thuyên giảm tổn thương kéo dài có thể mang lại khoảng thời gian cửa sổ dài hơn cho lần điều trị tiếp theo [1] .

Dựa trên phân tích dữ liệu nghiên cứu lâm sàng hiện tại về điều trị ung thư gan toàn thân bậc một, lenvatinib có ORR cao hơn sorafenib. Liệu pháp nhắm mục tiêu kết hợp với liệu pháp miễn dịch (kết hợp miễn dịch mục tiêu) có ORR cao hơn trong điều trị HCC không thể cắt bỏ, cho thấy rằng sự kết hợp miễn dịch mục tiêu có tiềm năng tịnh tiến mạnh hơn liệu pháp đơn trị liệu [1 ] . Trong nghiên cứu CARES-310, thời gian sống sót trung bình của camrelizumab kết hợp với apatinib trong điều trị bước đầu cho bệnh HCC tiến triển là 22,1 tháng, ORR là 25%, thời gian đáp ứng trung bình (TTR) chỉ là 1,9 tháng và thời gian trung bình để đáp ứng (TTR) là 1,9 tháng. Tỷ lệ đáp ứng là 22,1 tháng. Thời gian điều trị (DoR) là 14,8 tháng [2] , chứng tỏ tiềm năng tốt cho liệu pháp chuyển đổi.

Ngoài ra, khi đánh giá từ góc độ phẫu thuật cắt bỏ, sự an toàn của điều trị toàn thân và tác động của nó đến sự an toàn của cuộc phẫu thuật tiếp theo cũng cần được xem xét . Nếu nguy cơ chảy máu cao khi kết hợp atezolizumab và bevacizumab, cần ngừng sử dụng bevacizumab ít nhất 28 ngày trước khi phẫu thuật và không thể sử dụng bevacizumab cho đến ít nhất 28 ngày sau phẫu thuật và vết thương đã bình phục hoàn toàn . 1] có thể hạn chế việc áp dụng phác đồ này ở bệnh nhân ung thư gan chu phẫu.

Hiện nay, các chương trình kết hợp miễn dịch, đích đang tích cực khám phá các liệu pháp chuyển đổi.

Do ORR tốt của các phác đồ phối hợp miễn dịch đích, một số phác đồ kết hợp miễn dịch đích đã và đang tích cực khám phá liệu pháp chuyển đổi.

Một nghiên cứu hồi cứu đã đánh giá hiệu quả lâm sàng của lenvatinib cộng với TACE có hoặc không có pembrolizumab trong điều trị HCC ban đầu không thể cắt bỏ. Kết quả cho thấy ORR của nhóm pembrolizumab + lenvatinib kết hợp với TACE đạt 47,1% và tỷ lệ chuyển đổi có thể phẫu thuật đạt 25,7%, cao hơn đáng kể so với nhóm dùng lenvatinib kết hợp với TACE (ORR 27,8%, tỷ lệ chuyển đổi 11,1%). ) [ 5] . Kết quả nghiên cứu cho thấy liệu pháp miễn dịch kết hợp trên cơ sở chất ức chế tyrosine kinase (TKI) kết hợp với TACE có thể cải thiện hơn nữa tỷ lệ chuyển đổi.

Một nghiên cứu PLACES giai đoạn II nhãn mở, triển vọng, một nhóm đã khám phá hiệu quả của việc thắt tĩnh mạch cửa (PVL) kết hợp với camrelizumab + apatinib ở những bệnh nhân mắc HCC6 nguyên phát, chưa được điều trị, không thể cắt bỏ ( hình 2). Kết quả nghiên cứu cho thấy ORR của phác đồ phối hợp đạt 40%, tỷ lệ chuyển đổi thành công (đạt chỉ định phẫu thuật giai đoạn II) đạt 76,7%, tỷ lệ phẫu thuật cắt bỏ khối u gan giai đoạn II đạt 66,7%. Điểm xu hướng phù hợp với các trường hợp cắt gan theo giai đoạn (ALPPS) ở cùng một trung tâm cho thấy PVL kết hợp với chế độ camrelizumab + apatinib có tỷ lệ sống sót sau phẫu thuật không bệnh, tỷ lệ biến chứng và chi phí y tế tổng thể tốt hơn. Nghiên cứu này không chỉ khẳng định rằng liệu pháp miễn dịch đích kết hợp với PVL có thể cải thiện tỷ lệ chuyển đổi mà còn chứng minh thêm lợi ích sống sót sau liệu pháp chuyển đổi.

Camrelizumab in combination with apatinib in second-line or above therapy  for advanced primary liver cancer: cohort A report in a multicenter phase  Ib/II trial | Journal for ImmunoTherapy of Cancer

Hình 2. Nghiên cứu PLACES: Phẫu thuật giai đoạn II đã hoàn thành và chưa hoàn thành

Tỷ lệ sống sót của bệnh nhân [6]

Liệu pháp chuyển đổi mang lại ý nghĩa gì cho việc điều trị HCC giai đoạn đầu và giai đoạn giữa?

Vào năm 2021, kết quả nghiên cứu giai đoạn Ib của Cabozantinib kết hợp với nivolumab trong điều trị tân bổ trợ cho bệnh HCC có thể cắt bỏ đã được công bố. Trong số 15 bệnh nhân được đánh giá, 12 (80%) đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ biên âm tính thành công; tỷ lệ đáp ứng bệnh lý chính là 42% (n = 5/12) và tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật thấp. Nghiên cứu này là chương trình điều trị tân bổ trợ nhắm mục tiêu miễn dịch + đầu tiên ở HCC, mang lại sự hiểu biết mới về liệu pháp chuyển đổi kết hợp miễn dịch mục tiêu [7] .

Hiệu quả và độ an toàn của phác đồ miễn dịch đích kết hợp kết hợp với liệu pháp tại chỗ như một phương pháp điều trị tân bổ trợ cho HCC là gì? Một nghiên cứu về điều trị tân bổ trợ bằng camrelizumab kết hợp với apatinib đã được công bố tại Đại hội ASCO năm 2023. Nghiên cứu này bao gồm các bệnh nhân mắc HCC giai đoạn CNLC Ib/IIa/IIb/IIIa có thể cắt bỏ được và nhóm điều trị được dùng camrelizumab. bằng phẫu thuật + TACE, sau đó camrelizumab kết hợp với apatinib như liệu pháp bổ trợ, nhóm đối chứng chỉ được phẫu thuật + TACE [ 8] . Kết quả sơ bộ cho thấy tỷ lệ đáp ứng bệnh lý chính (MPR) ở nhóm có ý định điều trị (ITT) ở nhóm điều trị là 40% (24/60), và tỷ lệ đáp ứng bệnh lý hoàn toàn (pCR) là 5% (3 /60); tỷ lệ MPR ở bệnh nhân cắt bỏ đạt 46,2% (24/52) và tỷ lệ pCR đạt 5,8 (3/52), cho thấy hiệu quả của camrelizumab kết hợp với apatinib như một phác đồ điều trị tân bổ trợ, tiếp tục khẳng định hiệu quả của sự kết hợp miễn dịch mục tiêu trong tính khả thi của HCC giai đoạn đầu và giữa trong điều trị tân bổ trợ/chu phẫu .

Các vấn đề chưa được giải quyết và hướng đi trong tương lai của liệu pháp chuyển tiếp HCC

Mặc dù nhiều nghiên cứu đã đạt được kết quả thú vị nhưng vẫn còn nhiều vấn đề gây tranh cãi trong lĩnh vực điều trị chuyển đổi cho HCC cần nghiên cứu sâu hơn. Ví dụ, liệu có cần phẫu thuật cắt bỏ sau khi thuyên giảm khối u hay không, cách xác định thời điểm phẫu thuật cắt bỏ tốt nhất, cách dự đoán hiệu quả của liệu pháp chuyển đổi, nhóm nào phù hợp để kết hợp các phương pháp điều trị khác nhau, cách kết hợp điều trị để nâng cao thành công tỷ lệ chuyển đổi và liệu có cần điều trị bổ trợ sau khi cắt bỏ hay không, kế hoạch đánh giá và chuẩn bị trước phẫu thuật là gì, liệu bệnh nhân đã chuyển đổi thành công để phẫu thuật cắt bỏ có an toàn hay không, cách điều trị cho bệnh nhân không chuyển đổi, v.v. .

Ngoài ra, đối với các nghiên cứu trong tương lai về liệu pháp chuyển đổi đối với HCC không thể cắt bỏ, cần bổ sung thêm nhóm đối chứng điều trị tiêu chuẩn và sử dụng các tiêu chí sống còn lâu dài như PFS và OS để có thêm bằng chứng nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng cho liệu pháp chuyển đổi cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Cung cấp thêm bằng chứng y tế dựa trên bằng chứng để giúp nhiều bệnh nhân mắc HCC tiến triển có được những cơ hội quý giá cho phẫu thuật chữa bệnh [1] .

Nguồn:

[1] Transformational Therapy Collaboration Group of the Liver Cancer Professional Committee of the Chinese Anti-Cancer Association. Chinese Expert Consensus on Transformative Therapy of Liver Cancer (2021 Edition). Chinese Journal of Practical Surgery, 2021, 41(06): 618-632.

[2] Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomized, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1133-1146

[3] Fan Jia, Gao Qiang, Huang Run. Research frontiers of precision treatment of liver cancer. Chinese Journal of Hepatology, 2020, 28 (11): 897-900.

[4] Park JW, Chen M, Colombo M, et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver Int. 2015 Sep;35(9):2155-66.

[5] Chen S, Wu Z, Shi F, et al. Lenvatinib plus TACE with or without pembrolizumab for the treatment of initially unresectable hepatocellular carcinoma harboring PD-L1 expression: a retrospective study. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Aug;148 (8):2115-2125.

[6] Tao Peng. 2023 APPLE. Abstract No.98

[7] Ho WJ, Zhu Q, Durham J, et al. Neoadjuvant Cabozantinib and Nivolumab Converts Locally Advanced HCC into Resectable Disease with Enhanced Antitumor Immunity. Nat Cancer. 2021 Sep;2(9):891-903.

[8] Zhou J, et al. 2023 ASCO Abstract 4126.


Có thể bạn quan tâm