Dấu ấn sinh học ung thư gan và điều trị cá thể hóa

2026/05/24 12:25

Dấu ấn sinh học ung thư gan giúp phát hiện sớm, dự báo tiên lượng và chọn điều trị phù hợp hơn, trong khi AFP đơn độc còn nhiều giới hạn.

Dấu ấn sinh học ung thư gan đang trở thành một phần quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng và lựa chọn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan, hay HCC. Trước đây, khi nói đến xét nghiệm máu trong ung thư gan, nhiều người thường nghĩ ngay đến AFP. AFP vẫn có giá trị, nhưng nếu chỉ dựa vào AFP thì rất dễ thiếu.

Có người bị ung thư gan nhưng AFP vẫn bình thường. Có người AFP tăng nhưng không phải ung thư gan. Có khối u đáp ứng tốt với miễn dịch, có khối u lại gần như không đáp ứng. Có bệnh nhân tái phát rất sớm sau điều trị, có người kiểm soát bệnh lâu hơn. Những khác biệt đó không thể giải thích chỉ bằng một con số AFP.

Một tổng quan đăng trên Cytokine & Growth Factor Reviews năm 2024 đã hệ thống lại các tiến bộ trong phát hiện dấu ấn sinh học HCC, bao gồm AFP, DCP, GPC3, các đột biến gen, protein học, chuyển hóa học, sinh thiết lỏng, ctDNA và dấu ấn miễn dịch. Thông điệp chính rất rõ: muốn điều trị ung thư gan chính xác hơn, phải hiểu sinh học của khối u sâu hơn, thay vì dùng một công thức chung cho mọi bệnh nhân.

Vì sao ung thư gan cần dấu ấn sinh học?

HCC là một trong những loại ung thư thường gặp và gây tử vong cao trên thế giới, đặc biệt tại châu Á và châu Phi. Nguyên nhân thường gặp gồm viêm gan B, viêm gan C, xơ gan do rượu, gan nhiễm mỡ chuyển hóa và các bệnh gan mạn tính khác.

Điều trị HCC hiện nay có nhiều lựa chọn: phẫu thuật, ghép gan, đốt u, TACE, HAIC, xạ trị, thuốc đích, miễn dịch trị liệu và các phác đồ phối hợp. Nhưng hiệu quả khác nhau rất lớn giữa từng người bệnh. Một người có thể đáp ứng tốt với miễn dịch, trong khi người khác gần như không đáp ứng. Một số người tái phát nhanh sau mổ, một số khác kiểm soát bệnh lâu hơn.

Dấu ấn sinh học giúp bác sĩ trả lời những câu hỏi quan trọng hơn:

Khối u này có thật là HCC không?

Nguy cơ tái phát hoặc tiến triển cao không?

Bệnh nhân có khả năng đáp ứng với miễn dịch không?

Có đột biến hoặc đường tín hiệu nào liên quan đến tiên lượng xấu không?

Có thể theo dõi bệnh bằng ctDNA hoặc sinh thiết lỏng không?

Sau điều trị, có dấu hiệu tồn dư tối thiểu hoặc kháng thuốc không?

Nói dễ hiểu, dấu ấn sinh học giống như bản “hồ sơ tính cách” của khối u. Không đọc hồ sơ đó, bác sĩ vẫn có thể điều trị, nhưng dễ phải dựa nhiều hơn vào kinh nghiệm, hình ảnh học và diễn tiến sau điều trị. Kinh nghiệm rất quan trọng, nhưng ung thư gan thì không có nghĩa vụ phải cư xử đúng như sách giáo khoa.

Hình 1. Quy trình chẩn đoán dựa trên dấu ấn sinh học

AFP: quen thuộc nhưng không hoàn hảo

AFP là dấu ấn được dùng lâu đời nhất trong ung thư gan. Nó có thể hỗ trợ tầm soát, chẩn đoán và theo dõi điều trị HCC, nhất là ở người có nguy cơ cao như viêm gan B hoặc xơ gan.

Nhưng AFP có giới hạn rõ ràng.

Một số bệnh nhân HCC giai đoạn sớm có AFP bình thường. Ngược lại, AFP có thể tăng trong viêm gan hoạt động, xơ gan hoặc một số bệnh lý khác. Vì vậy, AFP không thể đứng một mình để khẳng định có hay không có ung thư gan.

Đây là lý do tầm soát ung thư gan thường cần kết hợp siêu âm, AFP và khi có bất thường thì chụp CT hoặc MRI gan động học. AFP là một mảnh ghép, không phải toàn bộ bức tranh.

Nói vui nhưng thật: bắt AFP một mình gánh hết chẩn đoán ung thư gan thì cũng tội nó. Một xét nghiệm máu không thể làm hết việc của siêu âm, MRI, CT, giải phẫu bệnh và hội đồng đa chuyên khoa.

GPC3 và DCP: hai dấu ấn đáng chú ý ngoài AFP

Bên cạnh AFP, hai dấu ấn thường được nhắc đến trong HCC là GPC3 và DCP.

GPC3, hay glypican-3, là một protein thường tăng biểu hiện trong HCC. Nó có thể giúp phân biệt mô ung thư gan với một số tổn thương không ung thư, đặc biệt hữu ích ở nhóm bệnh nhân AFP không tăng.

DCP, còn gọi là PIVKA-II, là dạng bất thường của prothrombin. DCP tăng có thể liên quan đến tính xâm lấn của khối u, nguy cơ xâm lấn mạch máu và tiên lượng xấu hơn. Ở một số hệ thống y tế, DCP được dùng phối hợp với AFP để tăng khả năng phát hiện và đánh giá nguy cơ HCC.

Điểm quan trọng là không nên thần thánh hóa từng dấu ấn riêng lẻ. AFP, GPC3 và DCP nếu dùng phối hợp có thể tốt hơn từng xét nghiệm đơn độc. Ung thư gan vốn phức tạp, dùng một chiếc lưới đơn sợi để bắt nó thì hơi lạc quan. Lạc quan là tốt, nhưng lạc quan quá trong ung thư học thường hơi tốn viện phí.

Đột biến gen: TERT, TP53, CTNNB1 nói gì về khối u?

Công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới, hay NGS, giúp nhận diện các biến đổi di truyền trong HCC. Một số đột biến thường được nhắc đến gồm TERT promoter, TP53 và CTNNB1.

TERT promoter mutation liên quan đến khả năng tế bào ung thư duy trì sự nhân lên lâu dài. Đây là một trong những thay đổi sớm và phổ biến trong HCC.

TP53 mutation thường gắn với khối u ác tính hơn, bất ổn gen nhiều hơn và tiên lượng xấu hơn. TP53 giống như hệ thống phanh an toàn của tế bào. Khi phanh hỏng, tế bào dễ lao xuống dốc.

CTNNB1 mutation liên quan đến đường tín hiệu Wnt/β-catenin. Nhóm HCC có hoạt hóa đường này có thể có vi môi trường miễn dịch kiểu “loại trừ miễn dịch”, nghĩa là tế bào miễn dịch khó xâm nhập khối u hơn. Một số dữ liệu cho thấy nhóm này có thể kém nhạy hơn với thuốc miễn dịch.

Tuy nhiên, thực tế HCC vẫn chưa giống ung thư phổi, nơi một số đột biến như EGFR hoặc ALK có thuốc đích rất rõ. Với HCC, đột biến gen giúp hiểu sinh học và tiên lượng, nhưng không phải lúc nào cũng dẫn ngay đến một thuốc nhắm trúng đích được phê duyệt.

Hình 2. Các phương pháp phát hiện dấu ấn sinh học trong HCC và ứng dụng của sinh thiết lỏng

Dấu ấn miễn dịch: vì sao không phải ai cũng đáp ứng miễn dịch?

Miễn dịch trị liệu đã làm thay đổi điều trị HCC tiến triển. Các phác đồ như atezolizumab + bevacizumab, durvalumab + tremelimumab hoặc các phối hợp miễn dịch khác đã giúp nhiều bệnh nhân sống lâu hơn.

Nhưng chỉ một phần bệnh nhân thật sự đáp ứng. Vì vậy, câu hỏi lớn là: ai sẽ hưởng lợi?

PD-L1, tế bào lympho thâm nhập khối u, trạng thái viêm trong vi môi trường u, biểu hiện gene miễn dịch, hoạt hóa Wnt/β-catenin và các yếu tố khác đều đang được nghiên cứu như dấu ấn dự báo đáp ứng miễn dịch.

PD-L1 cao có thể gợi ý khả năng đáp ứng tốt hơn trong một số ung thư, nhưng trong HCC, PD-L1 chưa đủ mạnh để quyết định điều trị một cách độc lập. Tế bào miễn dịch trong khối u và trạng thái “nóng” hay “lạnh” của vi môi trường có thể quan trọng không kém.

Nói ngắn gọn: miễn dịch không phải chiếc chìa khóa mở mọi ổ khóa HCC. Có ổ mở được, có ổ kẹt, có ổ cần thêm kháng tạo mạch, TACE, HAIC hoặc chiến lược khác.

Sinh thiết lỏng và ctDNA: theo dõi ung thư gan ít xâm lấn hơn?

Sinh thiết lỏng là một hướng rất đáng chú ý. Thay vì lấy mô khối u bằng kim sinh thiết, bác sĩ có thể phân tích máu để tìm tế bào ung thư lưu hành, DNA tự do hoặc ctDNA.

ctDNA có thể giúp phát hiện biến đổi gen của khối u, theo dõi đáp ứng điều trị, nhận diện kháng thuốc và phát hiện tồn dư tối thiểu sau điều trị. Trong tương lai, ctDNA có thể hỗ trợ quyết định ai cần điều trị bổ trợ sau mổ, ai cần theo dõi sát hơn, hoặc khi nào bệnh bắt đầu tái phát trước khi hình ảnh học thấy rõ.

Nhưng hiện tại, sinh thiết lỏng trong HCC vẫn còn nhiều thách thức: độ nhạy, tiêu chuẩn hóa xét nghiệm, chi phí, cách diễn giải kết quả và khả năng áp dụng thường quy.

Công nghệ nghe rất đẹp, nhưng từ phòng thí nghiệm đến phòng khám luôn có một đoạn đường dài, thường kèm hóa đơn không hề thơ mộng.

Hình 3. Chiến lược điều trị cá thể hóa trong HCC và theo dõi bằng dấu ấn sinh học

Protein học, chuyển hóa học và đa omics

Ngoài gen, các nhà nghiên cứu còn dùng protein học và chuyển hóa học để tìm dấu ấn mới cho HCC.

Protein học giúp xem các protein nào đang tăng, giảm hoặc bị biến đổi trong ung thư gan. Điều này có thể phát hiện các đường tín hiệu đang hoạt động mạnh, như PI3K/AKT/mTOR, Wnt/β-catenin hoặc các mạng lưới liên quan tăng sinh và kháng điều trị.

Chuyển hóa học lại giúp nhìn vào cách khối u sử dụng năng lượng, lipid, acid amin và các chất chuyển hóa khác. HCC thường phát triển trên nền gan bị bệnh mạn tính, nên rối loạn chuyển hóa không chỉ là hậu quả, mà có thể là một phần của sinh học ung thư.

Tương lai có thể không dựa vào một dấu ấn duy nhất, mà là tổ hợp nhiều tầng thông tin: gene, protein, chuyển hóa, miễn dịch, hình ảnh học và dữ liệu lâm sàng. Đây là hướng “đa omics”, nghe hơi giống tên robot trong phim viễn tưởng, nhưng thực ra chỉ là cố gắng ghép đủ mảnh để hiểu đúng bệnh nhân hơn.

Cá thể hóa điều trị ung thư gan nghĩa là gì?

Cá thể hóa điều trị không có nghĩa là mỗi người có một phác đồ hoàn toàn khác nhau như may áo vest thủ công. Nó nghĩa là bác sĩ dùng thông tin của từng bệnh nhân để chọn chiến lược hợp lý hơn.

Ví dụ:

Người HCC giai đoạn sớm, chức năng gan tốt, u nhỏ có thể ưu tiên phẫu thuật hoặc đốt u.

Người u lớn, còn chủ yếu trong gan, có thể cân nhắc TACE, HAIC, xạ trị, thuốc toàn thân hoặc phối hợp.

Người HCC tiến triển có thể cần miễn dịch + kháng tạo mạch hoặc các phác đồ toàn thân khác.

Người có dấu hiệu kém đáp ứng miễn dịch hoặc đột biến liên quan Wnt/β-catenin có thể cần chiến lược phối hợp khác trong nghiên cứu.

Người nghi ung thư đường mật trong gan lại cần xét nghiệm gen để tìm FGFR2, IDH1, BRAF, HER2 và các đích điều trị khác.

Với HCC, dấu ấn sinh học chưa hoàn hảo, nhưng chúng đang giúp điều trị bớt mù hơn. Trong ung thư, bớt mù đã là tiến bộ lớn. Không cần đợi phép màu mới gọi là tiến bộ.

Hình 4. Những thách thức trong việc xác thực dấu ấn sinh học và định hướng tương lai của nghiên cứu HCC

Những thách thức trước khi áp dụng rộng rãi

Dấu ấn sinh học nghe rất hứa hẹn, nhưng để đưa vào thực hành không đơn giản.

Thách thức đầu tiên là xác nhận giá trị. Một dấu ấn xuất hiện trong nghiên cứu nhỏ chưa đủ để dùng đại trà. Nó cần được kiểm chứng trong nhiều trung tâm, nhiều nhóm bệnh nhân, nhiều phương pháp xét nghiệm khác nhau.

Thách thức thứ hai là chuẩn hóa. AFP, DCP, GPC3, ctDNA hay PD-L1 đều có thể khác nhau tùy kỹ thuật xét nghiệm, phòng xét nghiệm, ngưỡng cắt và cách đọc kết quả. Nếu mỗi nơi đo một kiểu, kết quả sẽ rất khó so sánh. Lúc đó y học chính xác có nguy cơ thành y học “mỗi nhà một phách”.

Thách thức thứ ba là chi phí và khả năng tiếp cận. NGS, ctDNA, protein học, single-cell sequencing hay spatial transcriptomics rất hấp dẫn, nhưng không phải nơi nào cũng làm được, và không phải bệnh nhân nào cũng chi trả được.

Thách thức thứ tư là diễn giải kết quả. Có kết quả gen không đồng nghĩa biết ngay nên dùng thuốc gì. Bác sĩ cần đặt kết quả vào bối cảnh lâm sàng: loại ung thư, giai đoạn bệnh, chức năng gan, điều trị trước đó, thể trạng, chi phí và mục tiêu điều trị.

Làm xét nghiệm mà không biết dùng kết quả để làm gì thì cũng giống mua bản đồ nhưng không biết mình đang ở đâu. Rất chuyên nghiệp trên giấy, hơi vô ích ngoài đời.

Ý nghĩa với Việt Nam

Ở Việt Nam, HCC vẫn là gánh nặng lớn, đặc biệt do viêm gan B mạn tính. Trong thực hành, điều quan trọng trước mắt vẫn là phát hiện sớm bằng tầm soát định kỳ ở nhóm nguy cơ cao, điều trị đúng giai đoạn và quản lý bệnh gan nền.

Tuy nhiên, với bệnh nhân HCC tiến triển, tái phát, không đáp ứng điều trị hoặc nghi ngờ ung thư đường mật trong gan, việc tiếp cận các xét nghiệm sinh học phân tử có thể ngày càng quan trọng.

Không phải ai cũng cần NGS ngay. Nhưng một số nhóm nên được cân nhắc: bệnh không điển hình, nghi ung thư đường mật trong gan, HCC ở người trẻ, bệnh tiến triển nhanh, cần chọn thuốc sau nhiều dòng điều trị, hoặc có cơ hội tham gia thử nghiệm lâm sàng.

Điều quan trọng là không biến dấu ấn sinh học thành món xét nghiệm đắt tiền cho có. Xét nghiệm phải trả lời một câu hỏi lâm sàng cụ thể.

Người bệnh nên hỏi bác sĩ điều gì?

Nếu được chẩn đoán ung thư gan, người bệnh và gia đình có thể hỏi:

Tôi bị HCC hay ung thư đường mật trong gan?

AFP, DCP hoặc PIVKA-II của tôi có ý nghĩa gì?

AFP bình thường có loại trừ ung thư gan không?

Có cần xét nghiệm thêm GPC3 hoặc marker mô học không?

Tôi có cần sinh thiết không, hay hình ảnh đã đủ chẩn đoán?

Trường hợp của tôi có cần xét nghiệm gen khối u không?

Nếu dùng miễn dịch, có dấu ấn nào dự báo đáp ứng không?

Sau điều trị, theo dõi bằng AFP, hình ảnh hay ctDNA?

Có thử nghiệm lâm sàng nào phù hợp không?

Những câu hỏi này giúp cuộc tư vấn rõ ràng hơn, thay vì chỉ hỏi “thuốc nào tốt nhất”. Trong ung thư gan, thuốc tốt nhất là thuốc đúng với giai đoạn bệnh, chức năng gan và sinh học khối u của từng người.

Kết luận

Dấu ấn sinh học đang mở ra một hướng mới trong quản lý ung thư gan. AFP vẫn quan trọng nhưng không đủ. Các dấu ấn như DCP, GPC3, đột biến TERT, TP53, CTNNB1, PD-L1, ctDNA, CTCs và dữ liệu từ NGS, protein học, chuyển hóa học có thể giúp chẩn đoán chính xác hơn, dự báo tiên lượng tốt hơn và lựa chọn điều trị cá thể hóa hơn.

Tuy nhiên, con đường từ nghiên cứu đến thực hành vẫn còn nhiều thách thức: cần xác nhận bằng dữ liệu lớn, chuẩn hóa xét nghiệm, giảm chi phí và biết cách diễn giải kết quả trong bối cảnh lâm sàng.

Thông điệp thực tế là: ung thư gan không nên được điều trị chỉ bằng một cái tên bệnh. Cần hiểu khối u thuộc loại nào, sinh học ra sao, gan nền còn chịu được gì, dấu ấn nào có ích, và điều trị nào thật sự phù hợp.

AFP là điểm khởi đầu quen thuộc. Nhưng tương lai của ung thư gan sẽ không dừng lại ở AFP.

Nguồn tham khảo: Yu B, Ma W. Biomarker discovery in hepatocellular carcinoma (HCC) for personalized treatment and enhanced prognosis. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2024 Oct;79:29-38.