Ung thư gan không thể phẫu thuật: phác đồ bốn mũi giáp công giúp gần 8/10 bệnh nhân có cơ hội mổ

2026/05/24 20:28

Nghiên cứu PLATIC cho thấy phối hợp sintilimab, lenvatinib và TACE-HAIC giúp 77,2% bệnh nhân u gan không thể cắt bỏ chuyển sang phẫu thuật.

Ung thư gan không thể phẫu thuật là một trong những tình huống khó nhất trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan, hay HCC. Không ít bệnh nhân khi phát hiện bệnh thì khối u đã lớn, nằm sát mạch máu lớn, xâm lấn nhánh tĩnh mạch cửa hoặc phần gan còn lại sau mổ không đủ an toàn. Khi đó, phẫu thuật cắt gan, vốn là một phương pháp có khả năng điều trị triệt căn ở nhóm phù hợp, không còn thực hiện được ngay từ đầu.

Nhưng vài năm gần đây, khái niệm điều trị chuyển đổi đang thay đổi cách nhìn. Thay vì chấp nhận rằng “không mổ được là hết đường mổ”, bác sĩ có thể dùng thuốc miễn dịch, thuốc đích và điều trị can thiệp tại gan để làm u nhỏ lại, giảm hoạt tính khối u, kiểm soát bệnh và đưa một số bệnh nhân quay lại bàn mổ.

Một nghiên cứu pha II của Trung Quốc, gọi là PLATIC, vừa công bố kết quả đáng chú ý: phối hợp sintilimab + lenvatinib + TACE-HAIC giúp 77,2% bệnh nhân ung thư gan không thể phẫu thuật ban đầu chuyển đổi thành công và được cắt gan. Tỷ lệ đáp ứng khách quan theo mRECIST đạt 80,7%. Đây là con số rất ấn tượng, đặc biệt trong nhóm bệnh nhân có nhiều yếu tố khó như u lớn, viêm gan B chiếm đa số và một phần có huyết khối tĩnh mạch cửa nhánh VP1-2.

Nhưng trước khi ai đó reo lên như vừa tìm thấy “thần dược ung thư gan”, cần nói thẳng: đây là nghiên cứu pha II, đơn nhánh, cỡ mẫu còn nhỏ. Kết quả rất đáng quan tâm, nhưng vẫn cần thử nghiệm pha III ngẫu nhiên để xác nhận.

Vì sao ung thư gan thường mất cơ hội phẫu thuật?

HCC thường khởi phát âm thầm. Người bệnh có thể nhiễm viêm gan B nhiều năm, có xơ gan, gan nhiễm mỡ hoặc bệnh gan mạn mà không có triệu chứng rõ. Khi khối u còn nhỏ, phẫu thuật, đốt u hoặc ghép gan có thể là lựa chọn triệt căn. Nhưng nếu phát hiện muộn, u có thể đã quá lớn, nhiều ổ, nằm sát mạch máu lớn, lan vào tĩnh mạch cửa hoặc phần gan còn lại sau mổ không đủ.

Trong điều trị ung thư gan, phẫu thuật không chỉ hỏi “cắt được khối u không”. Câu hỏi còn là:

Cắt xong còn đủ gan sống không?

Gan nền có xơ không?

U có sát tĩnh mạch gan, tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch chủ dưới không?

Có huyết khối tĩnh mạch cửa không?

Có di căn ngoài gan không?

Bệnh nhân có đủ thể trạng chịu mổ không?

Vì vậy, nhiều bệnh nhân bị xếp vào nhóm không thể cắt bỏ ban đầu, dù bệnh vẫn chủ yếu nằm trong gan. Đây chính là nhóm mà điều trị chuyển đổi muốn nhắm tới.

Nói nôm na, mục tiêu là biến một ca “chưa mổ được” thành “có thể mổ an toàn hơn”. Không phải phép màu, mà là chiến lược đánh nhiều hướng vào khối u và nền gan.

PLATIC là nghiên cứu gì?

PLATIC là một nghiên cứu lâm sàng pha II, đơn nhánh, đánh giá phác đồ phối hợp sintilimab, lenvatinib và TACE-HAIC trong điều trị chuyển đổi cho bệnh nhân HCC không thể phẫu thuật.

Nghiên cứu tuyển bệnh nhân từ tháng 5/2021 đến tháng 8/2023. Bệnh nhân được chẩn đoán HCC theo tiêu chuẩn EASL, có BCLC giai đoạn A, B hoặc C, trong đó nhóm C chỉ gồm huyết khối tĩnh mạch cửa VP1-2 và không có di căn ngoài gan. Số tổn thương gan không quá 3 ổ. Người bệnh có Child-Pugh A hoặc B nhưng điểm không quá 7, ECOG 0 và có ít nhất một tổn thương gan đánh giá được.

Điểm đáng chú ý là nghiên cứu không lấy mọi bệnh nhân HCC tiến triển. Đây là nhóm được chọn lọc khá kỹ: thể trạng tốt, chưa có di căn ngoài gan, chức năng gan còn tương đối cho phép điều trị mạnh và có mục tiêu chuyển mổ.

Nghiên cứu chia bệnh nhân không thể cắt bỏ thành hai nhóm:

DUR, tức tuyệt đối không thể cắt bỏ, do phần gan còn lại không đủ hoặc kỹ thuật không thể cắt an toàn.

BUR, tức sát ranh giới không thể cắt bỏ, do u nằm ở vị trí giải phẫu phức tạp, sát mạch máu lớn hoặc nguy cơ phẫu thuật cao.

Đây là cách phân nhóm khá thực tế, vì trong ung thư gan, “không mổ được” không phải lúc nào cũng giống nhau. Có người không mổ được vì u quá lớn. Có người không mổ được vì u nằm quá khó. Có người tưởng như không mổ được nhưng nếu u đáp ứng tốt thì cửa mổ có thể mở lại.

Phác đồ bốn mũi giáp công gồm những gì?

Phác đồ trong nghiên cứu kết hợp bốn thành phần:

Sintilimab: thuốc ức chế PD-1, thuộc nhóm miễn dịch trị liệu, giúp hệ miễn dịch nhận diện và tấn công tế bào ung thư tốt hơn.

Lenvatinib: thuốc đích đa kinase, tác động lên các đường tín hiệu tạo mạch và tăng trưởng khối u.

TACE: hóa tắc mạch qua động mạch, đưa thuốc và chất tắc vào động mạch nuôi u, làm giảm máu nuôi khối u.

HAIC-FOLFOX: hóa trị truyền động mạch gan bằng phác đồ FOLFOX, đưa thuốc nồng độ cao trực tiếp đến vùng gan có khối u.

Nói gọn, đây là cách đánh u từ nhiều phía: miễn dịch đánh hệ thống, thuốc đích chặn tín hiệu tăng trưởng và tạo mạch, TACE cắt nguồn nuôi u, HAIC đưa hóa chất trực tiếp vào gan. Nếu ví ung thư gan như một pháo đài, thì phác đồ này không gõ cửa xin vào, nó dùng đủ cổng, đủ đường, đủ thứ mà bệnh nhân chịu nổi.

Tất nhiên, vì đánh mạnh nên độc tính cũng phải được theo dõi kỹ. Điều trị càng nhiều mũi, bảng xét nghiệm càng không được phép làm cảnh.

Kết quả chuyển mổ: 77,2% là con số rất đáng chú ý

Trong nghiên cứu, tổng cộng 57 bệnh nhân được đưa vào phân tích ban đầu. Sau khi loại một số trường hợp khỏi quần thể phù hợp phác đồ, quần thể PP gồm 54 bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ bốn thành phần.

Kết quả chính rất nổi bật: 77,2% bệnh nhân trong quần thể ITT, tương ứng 44/54 bệnh nhân, đã chuyển đổi thành công sang trạng thái có thể cắt bỏ và thực sự được phẫu thuật cắt gan.

Tỷ lệ chuyển mổ ở nhóm DUR là 74,4%, còn nhóm BUR là 85,7%. Điều này cho thấy không chỉ nhóm “sát ranh giới” mới có cơ hội, mà ngay cả nhóm ban đầu được xem là khó hơn cũng có tỷ lệ chuyển đổi đáng kể.

Trong ung thư gan, một con số chuyển mổ cao như vậy rất dễ gây chú ý. Nhưng cũng chính vì quá đẹp nên càng cần đọc kỹ điều kiện nghiên cứu: bệnh nhân được chọn lọc, ECOG 0, không có di căn ngoài gan, u không quá 3 ổ, nhiều người tuy khó nhưng vẫn còn khả năng can thiệp tích cực.

Nói cách khác, kết quả này không áp dụng cho mọi bệnh nhân ung thư gan giai đoạn cuối. Không thể lấy con số 77,2% rồi dán lên tất cả bệnh án. Khối u không thích bị quảng cáo hộ.

Tỷ lệ đáp ứng khối u cũng rất cao

Theo tiêu chuẩn mRECIST, tỷ lệ đáp ứng khách quan, hay ORR, đạt 80,7%. Trong đó:

33,3% đạt đáp ứng hoàn toàn.

47,4% đạt đáp ứng một phần.

17,5% bệnh ổn định.

Chỉ 1,8% tiến triển bệnh.

Điểm cần hiểu là mRECIST khác RECIST 1.1. RECIST 1.1 đo kích thước tổng thể của khối u. Còn mRECIST trong HCC tập trung vào phần u còn tăng sinh mạch, tức phần còn sống hoạt động sau điều trị. Vì TACE, HAIC và thuốc có thể làm u hoại tử mà kích thước chưa giảm ngay, mRECIST thường phản ánh đáp ứng sinh học của HCC tốt hơn trong bối cảnh điều trị tại gan.

Theo RECIST 1.1, tỷ lệ đáp ứng thấp hơn, chủ yếu là đáp ứng một phần và bệnh ổn định. Điều này không mâu thuẫn. Nó chỉ nhắc rằng nhìn ung thư gan sau điều trị không thể chỉ nhìn khối u còn to hay nhỏ. Phần còn sống trong khối u mới là thứ đáng sợ hơn.

PFS, OS và thời gian đáp ứng

Sau thời gian theo dõi trung vị 32,8 tháng, trung vị PFS của quần thể ITT đạt 16,6 tháng. Tỷ lệ PFS 12 tháng là 60,4%. Trung vị OS chưa đạt tại thời điểm phân tích. Tỷ lệ sống còn toàn bộ ở 12, 24 và 36 tháng lần lượt là 89,5%, 67,7% và 60,4%.

Thời gian đạt đáp ứng trung vị theo mRECIST là 2,2 tháng, cho thấy nhiều bệnh nhân đáp ứng tương đối nhanh. Thời gian duy trì đáp ứng trung vị là 14,4 tháng.

Nghiên cứu cũng so sánh với một nhóm đối chứng lịch sử dùng TACE-HAIC, và phác đồ bốn thành phần cho thấy PFS và OS tốt hơn. Tuy nhiên, đối chứng lịch sử luôn có giới hạn. Nó không thay thế được thử nghiệm ngẫu nhiên đối đầu trực tiếp, vì khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân có thể ảnh hưởng kết quả.

Sau chuyển mổ, bệnh nhân sống ra sao?

Trong 44 bệnh nhân được phẫu thuật cắt gan, thời gian trung vị từ lúc bắt đầu điều trị đến khi mổ là 4,6 tháng, tương ứng khoảng 3 chu kỳ điều trị.

Không có tử vong trong vòng 90 ngày sau mổ. Các biến chứng thường gặp gồm tràn dịch màng phổi 59,1%, rò mật 31,8% và nhiễm trùng 18,2%. Thời gian nằm viện trung vị là 9 ngày.

Ở nhóm được mổ, trung vị PFS là 17,3 tháng, OS trung vị chưa đạt. Tỷ lệ sống toàn bộ 1 năm, 2 năm và 3 năm lần lượt là 95,5%, 76,7% và 70,5%.

Đặc biệt, 13 bệnh nhân, tương ứng 29,5%, đạt đáp ứng bệnh lý hoàn toàn, tức pCR. Nhóm pCR có tiên lượng tốt hơn rõ rệt, với trung vị PFS 39,6 tháng và tỷ lệ sống 36 tháng 90,0%. Điều này gợi ý pCR có thể là dấu ấn thay thế quan trọng cho sống còn lâu dài trong điều trị chuyển đổi HCC.

Tuy vậy, tái phát vẫn là vấn đề lớn. Sau mổ, 59,1% bệnh nhân tái phát sau thời gian trung vị 16,6 tháng, và tái phát tập trung nhiều trong năm đầu. Điều này nhắc rằng chuyển mổ không đồng nghĩa kết thúc cuộc chiến. Nó là một cơ hội lớn, nhưng vẫn cần theo dõi sát và chiến lược điều trị sau mổ.

Độc tính và an toàn: hiệu quả mạnh đi kèm theo dõi chặt

Toàn bộ 57 bệnh nhân đều ghi nhận biến cố bất lợi liên quan điều trị. Các tác dụng phụ thường gặp gồm AST tăng 77,2%, đau bụng 66,7%, sốt 59,6%. Tác dụng phụ độ 3–4 thường gặp nhất là GGT tăng 36,8% và đau bụng 19,3%.

Có 5,3% bệnh nhân phải giảm liều hoặc gián đoạn thuốc do biến cố bất lợi. Trong đó, 2 bệnh nhân chuyển sang sintilimab đơn trị do xuất huyết tiêu hóa, 1 bệnh nhân giảm liều lenvatinib. Không có bệnh nhân nào ngừng điều trị vì biến cố miễn dịch liên quan.

Nhìn chung, nghiên cứu đánh giá an toàn là có thể kiểm soát. Nhưng với người bệnh ngoài đời, cần nhớ rằng phác đồ này không nhẹ. Nó phối hợp miễn dịch, thuốc đích, TACE và HAIC. Điều trị như vậy cần trung tâm có kinh nghiệm, theo dõi gan, mạch máu, biến chứng can thiệp, xuất huyết tiêu hóa, tăng men gan, nhiễm trùng và chức năng gan nền.

Đây không phải phác đồ “thấy hiệu quả thì xin làm”. Phải chọn đúng bệnh nhân, đúng trung tâm, đúng thời điểm. Gan bệnh nhân không phải sân tập cho sự háo hức của chúng ta.

Ai có thể phù hợp với chiến lược chuyển đổi này?

Dựa trên tiêu chuẩn nghiên cứu, nhóm có thể cân nhắc là bệnh nhân HCC chưa có di căn ngoài gan, thể trạng tốt, chức năng gan còn cho phép, số lượng u không quá nhiều, có mục tiêu chuyển mổ rõ ràng và được đánh giá bởi hội đồng đa chuyên khoa.

Những yếu tố quan trọng gồm:

ECOG 0 hoặc thể trạng rất tốt.

Child-Pugh A hoặc B điểm thấp.

Không có di căn ngoài gan.

Huyết khối tĩnh mạch cửa nếu có chỉ ở mức chọn lọc, như VP1-2 trong nghiên cứu.

Số lượng tổn thương không quá 3.

Có khả năng phẫu thuật nếu u đáp ứng.

Trung tâm có kinh nghiệm TACE, HAIC, điều trị toàn thân và phẫu thuật gan.

Ngược lại, bệnh nhân gan quá yếu, xơ gan mất bù, báng bụng nhiều, vàng da nặng, bệnh não gan, di căn ngoài gan lan rộng, thể trạng kém hoặc nguy cơ xuất huyết cao cần được cân nhắc rất thận trọng.

Trong HCC, đôi khi câu hỏi không phải “phác đồ mạnh nhất là gì”, mà là “bệnh nhân còn chịu được phác đồ nào”. Câu này nghe ít hào nhoáng hơn, nhưng thật hơn.

Ý nghĩa với thực hành tại Việt Nam

Việt Nam có gánh nặng viêm gan B và ung thư gan lớn. Nhiều bệnh nhân HCC phát hiện ở giai đoạn không còn phẫu thuật được ngay. Vì vậy, các chiến lược chuyển đổi như miễn dịch + thuốc đích + TACE/HAIC là hướng rất đáng quan tâm.

Tuy nhiên, áp dụng ở Việt Nam cần cân nhắc nhiều yếu tố:

Khả năng làm HAIC chuẩn hóa.

Kinh nghiệm của trung tâm can thiệp và phẫu thuật gan.

Chi phí thuốc miễn dịch và lenvatinib.

Đánh giá chức năng gan và phần gan còn lại.

Theo dõi biến chứng sau TACE-HAIC.

Khả năng xử trí xuất huyết tiêu hóa, nhiễm trùng, suy gan.

Hội chẩn đa chuyên khoa giữa ung bướu, gan mật, can thiệp, phẫu thuật, hồi sức và chẩn đoán hình ảnh.

Nếu chỉ nhìn con số chuyển mổ rồi bê nguyên phác đồ vào mọi nơi, rất dễ biến cơ hội thành rủi ro. Điều trị chuyển đổi là chiến lược cần tổ chức hệ thống, không phải một toa thuốc dài hơn bình thường.

Người bệnh nên hỏi bác sĩ điều gì?

Nếu được chẩn đoán ung thư gan không thể phẫu thuật, người bệnh và gia đình có thể hỏi:

Tôi không mổ được vì lý do gì: u quá lớn, vị trí khó, gan còn lại không đủ hay có huyết khối?

Bệnh còn trong gan hay đã di căn ngoài gan?

Tôi có cơ hội điều trị chuyển đổi để mổ không?

Gan của tôi Child-Pugh mấy điểm?

Có xơ gan, báng bụng, giãn tĩnh mạch thực quản không?

TACE, HAIC, thuốc đích, miễn dịch có phù hợp không?

Sau mấy chu kỳ sẽ đánh giá lại khả năng mổ?

Nếu u đáp ứng, phẫu thuật có an toàn không?

Nếu không chuyển mổ được, kế hoạch tiếp theo là gì?

Tác dụng phụ nào cần đi viện ngay?

Những câu hỏi này giúp bệnh nhân hiểu rõ mục tiêu điều trị. Mục tiêu không phải chỉ là “u nhỏ lại”, mà là u nhỏ lại đủ để làm được điều trị có ý nghĩa hơn, trong khi gan vẫn còn đủ sức chịu.

Giới hạn của nghiên cứu

PLATIC là nghiên cứu rất đáng chú ý, nhưng có các giới hạn cần nhớ.

Thứ nhất, đây là nghiên cứu pha II, đơn nhánh, không có nhóm chứng ngẫu nhiên trực tiếp. So sánh với đối chứng lịch sử có giá trị tham khảo, nhưng không mạnh bằng thử nghiệm pha III.

Thứ hai, cỡ mẫu còn nhỏ, chỉ 57 bệnh nhân ban đầu và 54 bệnh nhân trong quần thể PP.

Thứ ba, đa số bệnh nhân là HCC liên quan viêm gan B, chiếm 89,5%, nên khả năng áp dụng cho HCC do viêm gan C, rượu hoặc gan nhiễm mỡ cần thận trọng.

Thứ tư, bệnh nhân được chọn lọc rất kỹ, ECOG 0 và không di căn ngoài gan. Vì vậy, không thể áp dụng cho toàn bộ bệnh nhân HCC tiến triển.

Thứ năm, dù theo dõi trung vị 32,8 tháng là đáng kể, dữ liệu sống còn dài hạn vẫn cần thêm thời gian.

Các tác giả cũng cho biết cần nghiên cứu pha III để xác nhận hiệu quả trong nhóm bệnh nhân rộng hơn.

Kết luận

Nghiên cứu PLATIC cho thấy phác đồ sintilimab + lenvatinib + TACE-HAIC có thể là một chiến lược chuyển đổi rất triển vọng cho một số bệnh nhân ung thư gan không thể phẫu thuật ban đầu. Tỷ lệ chuyển mổ đạt 77,2%, ORR theo mRECIST 80,7%, trung vị PFS 16,6 tháng, OS trung vị chưa đạt sau theo dõi hơn 32 tháng. Ở nhóm được mổ, pCR đạt 29,5% và nhóm pCR có sống còn tốt hơn rõ rệt.

Nhưng đây không phải lời hứa cho mọi bệnh nhân HCC. Nghiên cứu còn ở pha II, đơn nhánh, chọn lọc bệnh nhân kỹ và cần xác nhận bằng thử nghiệm pha III. Phác đồ cũng đòi hỏi trung tâm có năng lực phối hợp miễn dịch, thuốc đích, TACE, HAIC và phẫu thuật gan.

Thông điệp thực tế là: với một số bệnh nhân HCC chưa di căn ngoài gan, gan còn đủ tốt và thể trạng phù hợp, “không phẫu thuật được” có thể không phải dấu chấm hết. Nhưng để biến cơ hội đó thành lợi ích thật, cần chọn đúng người, đúng phác đồ, đúng trung tâm và theo dõi rất sát.

Ung thư gan khó. Nhưng khó không có nghĩa là hết đường. Chỉ là con đường đó không dành cho kiểu điều trị theo cảm hứng.

Tài liệu tham khảo

[1] Bray, F., Laversanne, M., Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R.L., Soerjomataram, I., and Jemal, A. (2024). Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA. Cancer J. Clin. 74, 229-263.

[2] Vogel, A., Meyer, T., Sapisochin, G., Salem, R., and Saborowski, A. (2022). Hepatocellular carcinoma. Lancet 400, 1345-1362.

[3] Zhang, C.H., Cheng, Y., Zhang, S., Fan, J., and Gao, Q. (2022). Changin epidemiology of hepatocellular carcinoma in Asia. Liver Int. 42, 2029-2041.

[4] Lyu, N., Lin, Y., Kong, Y., Zhang, Z., Liu, L., Zheng, L., Mu, L., Wang, J., Li, X., Pan, T., et al. (2018). FOXAI: a phase II trial evaluating the efficacy and safety of hepatic arterial infusion of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin for advanced hepatocellular carcinoma. Gut 67, 395-396.

[5] Qiu J, Huang Z, He W, Wang C, Xie C, Shen J, Cai M, Yuan Y, Zou R, Li B, Yuan Y. Sintilimab and lenvatinib plus hepatic arterial infusion chemotherapy and embolization as conversion therapy for uHCC: A phase 2 trial. Med. 2026 May 5:101132. doi: 10.1016/j.medj.2026.101132.

[6] Li, B., Qiu, J., Zheng, Y., Shi, Y., Zou, R., He, W., Yuan, Y., Zhang, Y., Wang, C., Qiu, Z., et al. (2021). Conversion to Resectability Using Transarterial Chemoembolization Combined With Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy for Initially Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Ann. Surg. Open. 2, e057.