Ung thư gan và tăng áp cửa thường không tách rời nhau. Phần lớn bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan, hay HCC, xuất hiện trên nền gan đã có bệnh mạn tính, đặc biệt là xơ gan. Khi gan xơ, dòng máu đi qua gan bị cản trở, áp lực trong hệ tĩnh mạch cửa tăng lên. Từ đó, người bệnh có thể có giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày, báng bụng, lách to, giảm tiểu cầu, bệnh não gan và nguy cơ xuất huyết tiêu hóa.
Trong những năm gần đây, điều trị toàn thân cho HCC tiến triển đã có nhiều bước tiến. Thuốc đích, thuốc miễn dịch, thuốc kháng VEGF và các phác đồ phối hợp giúp nhiều bệnh nhân kiểm soát bệnh tốt hơn, sống lâu hơn. Nhưng đi cùng tiến bộ là một câu hỏi rất thực tế: các thuốc chống ung thư gan có thể ảnh hưởng thế nào đến tăng áp cửa vốn đã tồn tại ở nhiều bệnh nhân?
Nội dung từ báo cáo của Giáo sư Trần Lập Cương nhấn mạnh rằng một số thuốc chống HCC có thể gây hoặc làm nặng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, từ đó góp phần gây xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày, báng bụng khó trị hoặc bệnh não gan. Đây là một vấn đề an toàn ngày càng đáng chú ý khi điều trị HCC kéo dài hơn và mạnh hơn.
Nói ngắn gọn: thuốc điều trị khối u ngày càng tốt, nhưng cái gan nền của bệnh nhân vẫn phải chịu trận. Khối u không phải thứ duy nhất cần theo dõi.
Hình 1. Số ca ung thư mới mắc và số ca tử vong do ung thư tại Trung Quốc năm 2022
Vì sao bệnh nhân HCC dễ có tăng áp cửa?
HCC thường phát triển trên nền gan mạn tính. Với viêm gan B, viêm gan C, rượu, gan nhiễm mỡ chuyển hóa hoặc các bệnh gan mạn khác, gan bị viêm và sửa chữa lặp đi lặp lại. Theo thời gian, mô xơ hình thành, cấu trúc gan bị biến dạng, dòng máu qua gan khó hơn.
Khi máu từ hệ tĩnh mạch cửa không đi qua gan dễ dàng, áp lực cửa tăng. Cơ thể sẽ mở các đường vòng, gọi là tuần hoàn bàng hệ, trong đó có giãn tĩnh mạch thực quản và dạ dày. Những mạch này mỏng, áp lực cao, dễ vỡ. Một khi vỡ, bệnh nhân có thể nôn ra máu, đi cầu phân đen, tụt huyết áp và nguy hiểm tính mạng.
Tăng áp cửa còn gây báng bụng, phù chân, lách to, giảm tiểu cầu và bệnh não gan. Vì vậy, ở bệnh nhân HCC, bác sĩ không chỉ hỏi u lớn bao nhiêu, có di căn không, AFP bao nhiêu. Cần hỏi thêm: gan còn chịu được gì, có tăng áp cửa không, có giãn tĩnh mạch không, tiểu cầu bao nhiêu, có báng không, từng xuất huyết chưa.
Điều trị ung thư gan không thể chỉ nhìn khối u rồi quên lá gan. Gan mới là “mặt bằng kinh doanh” của toàn bộ cuộc chiến, mà mặt bằng đã nứt thì mở thêm máy móc nặng vào phải rất cẩn thận.
VEGF: vừa liên quan ung thư gan, vừa liên quan tăng áp cửa
VEGF là yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, tham gia vào tạo mạch, tính thấm mạch và điều hòa tuần hoàn. Trong HCC, khối u thường giàu mạch máu và phụ thuộc nhiều vào các tín hiệu tạo mạch. Vì vậy, ức chế VEGF/VEGFR là một chiến lược quan trọng trong điều trị HCC.
Nhưng VEGF cũng liên quan đến sinh lý bệnh của tăng áp cửa. Trong gan xơ, tổn thương tế bào nội mô xoang gan, hoạt hóa tế bào hình sao, xơ hóa và rối loạn vi tuần hoàn làm tăng sức cản trong gan. Đồng thời, tuần hoàn nội tạng tăng động và tuần hoàn bàng hệ phát triển. Báo cáo nhấn mạnh VEGF có vai trò trong tạo mạch, giãn mạch, tuần hoàn bàng hệ và trạng thái tuần hoàn tăng động của tăng áp cửa.
Vấn đề nằm ở chỗ: nhiều thuốc HCC nhắm vào trục VEGF/VEGFR để chống u. Khi can thiệp vào đường này, thuốc có thể ảnh hưởng đến cân bằng mạch máu, tưới máu gan, sức cản trong gan và nguy cơ xuất huyết.
Đây không phải chuyện “thuốc tốt hay xấu”. Đây là chuyện thuốc tác động vào một con đường sinh học vừa liên quan khối u, vừa liên quan gan xơ. Cơ thể người đúng là không có bộ phận nào chịu làm một việc cho gọn.
Sorafenib: có thể làm giảm một phần áp lực cửa?
Sorafenib là thuốc đích đa kinase đầu tiên chứng minh lợi ích sống còn trong HCC tiến triển. Thuốc ức chế nhiều đường tín hiệu như VEGFR, PDGFR và RAF.
Một số dữ liệu được báo cáo cho thấy sorafenib có thể làm giảm lưu lượng máu tĩnh mạch cửa và cải thiện tuần hoàn bàng hệ. Có nghiên cứu ghi nhận sau 30 ngày điều trị, lưu lượng tĩnh mạch cửa giảm từ 36% trở lên; một nghiên cứu khác cho thấy 36% bệnh nhân HCC có tăng áp cửa đạt giảm HVPG, kèm giảm biểu hiện một số phân tử liên quan như VEGF, PDGF, TNFα và RhoA kinase.
Điều này gợi ý sorafenib có thể có tác động giảm tăng áp cửa ở một số bệnh nhân. Tuy nhiên, thực hành không nên hiểu máy móc rằng sorafenib là “thuốc điều trị tăng áp cửa”. Vai trò chính của sorafenib vẫn là điều trị HCC. Tác động lên huyết động cửa còn phụ thuộc bệnh nhân, mức độ xơ gan, tuần hoàn bàng hệ, liều thuốc và nhiều yếu tố khác.
Lenvatinib: cần chú ý nguy cơ làm nặng tăng áp cửa
Lenvatinib là một TKI mạnh, ức chế VEGFR và FGFR, đã chứng minh không kém sorafenib trong điều trị HCC. Thuốc có hiệu quả kháng u tốt, nhưng tác động lên huyết động gan cần được chú ý.
Báo cáo nêu rằng lenvatinib có thể làm tăng amoniac máu, liên quan đến shunt cửa chủ nặng hơn; một nghiên cứu hồi cứu ghi nhận amoniac tăng nhanh sau điều trị, còn một nghiên cứu tiến cứu trên 28 bệnh nhân HCC tiến triển cho thấy sau 2 tuần dùng lenvatinib, vận tốc dòng cửa giảm và chỉ số sung huyết tăng, gợi ý sức cản cửa tăng.
Điều này có ý nghĩa thực tế. Nếu bệnh nhân có xơ gan, giãn tĩnh mạch, báng bụng, bệnh não gan hoặc amoniac dễ tăng, dùng lenvatinib cần theo dõi kỹ hơn. Không phải vì thuốc “xấu”, mà vì nền gan của bệnh nhân có thể rất mong manh.
Trong ung thư gan, nhiều khi không phải thuốc không hiệu quả, mà là gan không còn đủ sức để cho phép điều trị đi tiếp. Đau đời ở chỗ đó.
Regorafenib: dữ liệu gợi ý tác động thuận lợi hơn ở một số nhóm
Regorafenib là TKI thường dùng sau khi bệnh tiến triển với sorafenib ở người còn đủ điều kiện. Theo báo cáo, regorafenib có thể làm giảm tân mạch, giảm dòng máu tuần hoàn bàng hệ và shunt, từ đó giảm áp lực cửa; dữ liệu gợi ý thuốc có hồ sơ an toàn thuận lợi hơn ở bệnh nhân HCC còn bù có tăng áp cửa.
Dù vậy, đây vẫn là nhóm bệnh nhân cần chọn lọc. Regorafenib không dành cho người gan quá yếu hoặc thể trạng kém. Tác dụng phụ như tăng huyết áp, hội chứng tay chân, mệt, tiêu chảy, tăng men gan vẫn cần theo dõi.
Atezolizumab + bevacizumab: hiệu quả mạnh, nhưng phải soi nguy cơ xuất huyết
Atezolizumab phối hợp bevacizumab là một trong những phác đồ quan trọng trong HCC tiến triển. Bevacizumab là kháng thể đơn dòng chống VEGF, giúp tăng hiệu quả khi phối hợp miễn dịch. Nhưng chính cơ chế chống VEGF cũng làm bác sĩ phải thận trọng với nguy cơ xuất huyết, nhất là ở bệnh nhân có giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày.
Báo cáo cho biết so với sorafenib, phác đồ atezolizumab + bevacizumab có tỷ lệ xuất huyết cấp do vỡ giãn tĩnh mạch cao hơn, và nguy cơ liên quan đến tiền sử xuất huyết cũng như mức độ giãn tĩnh mạch. Vì vậy, bệnh nhân có tăng áp cửa nặng hoặc nguy cơ xuất huyết cao không nên được xem là lựa chọn ưu tiên cho phác đồ này nếu chưa đánh giá và xử trí nguy cơ phù hợp.
Một nghiên cứu được nêu trong báo cáo trên 640 bệnh nhân HCC dùng atezolizumab + bevacizumab ghi nhận 7% có xuất huyết giãn tĩnh mạch trong thời gian theo dõi trung vị 5,6 tháng; tỷ lệ tích lũy 6 tháng và 12 tháng lần lượt là 6,3% và 7,4%. Các yếu tố nguy cơ độc lập gồm xâm lấn thân chính tĩnh mạch cửa, tiểu cầu thấp, tiền sử xuất huyết tiêu hóa và giãn tĩnh mạch cần điều trị nội soi.
Thông điệp rất rõ: trước khi dùng bevacizumab, phải biết bệnh nhân có giãn tĩnh mạch đáng kể hay không. Không thể vừa nhắm mắt truyền thuốc vừa cầu mong tĩnh mạch thực quản cư xử ngoan. Tĩnh mạch giãn không có khái niệm “nể phác đồ chuẩn”.
Oxaliplatin và HAIC/FOLFOX: cần nhớ nguy cơ tổn thương xoang gan
Oxaliplatin được dùng nhiều trong ung thư tiêu hóa và cũng xuất hiện trong một số chiến lược điều trị HCC như HAIC nền FOLFOX hoặc phác đồ phối hợp. Tuy nhiên, oxaliplatin có thể gây tổn thương nội mô xoang gan, hội chứng tắc nghẽn xoang gan, tái cấu trúc mạch máu và xơ hóa, từ đó gây hoặc làm nặng tăng áp cửa.
Báo cáo nêu nhiều bằng chứng cho thấy oxaliplatin có thể liên quan đến giãn tĩnh mạch thực quản, xuất huyết tiêu hóa, báng bụng mới xuất hiện hoặc tăng nguy cơ tái xuất huyết trong bối cảnh tăng áp cửa.
Điều này đặc biệt quan trọng khi HAIC-FOLFOX ngày càng được quan tâm trong HCC tiến triển hoặc chuyển đổi phẫu thuật. Hiệu quả kháng u có thể đáng chú ý, nhưng cần theo dõi lách to, tiểu cầu giảm, báng bụng, giãn tĩnh mạch, men gan, bilirubin và dấu hiệu xuất huyết.
Một phác đồ làm u nhỏ lại nhưng khiến bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa thì không thể gọi là thắng đẹp. Cùng lắm là thắng một nửa rồi để gan trả nợ nửa còn lại.
Trước khi dùng thuốc toàn thân HCC, cần đánh giá gì?
Với bệnh nhân HCC, nhất là người có xơ gan, việc đánh giá tăng áp cửa trước điều trị rất quan trọng. Theo nội dung báo cáo, trước khi khởi động điều trị toàn thân, nên đánh giá nền tăng áp cửa, gồm nội soi để phát hiện và phân tầng giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày, siêu âm bụng để đo vận tốc dòng cửa, đường kính tĩnh mạch cửa, chỉ số sung huyết, xét nghiệm tiểu cầu, chức năng gan, đông máu, amoniac máu, đồng thời dùng hình ảnh học để đánh giá huyết khối tĩnh mạch cửa, tuần hoàn bàng hệ và báng bụng.
Trong thực hành, bệnh nhân và gia đình có thể hỏi bác sĩ:
Có cần nội soi dạ dày trước khi dùng bevacizumab không?
Có giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày không?
Tiểu cầu có thấp không?
Có báng bụng hoặc tuần hoàn bàng hệ không?
Có huyết khối hoặc xâm lấn tĩnh mạch cửa không?
Nguy cơ xuất huyết khi dùng phác đồ này là bao nhiêu?
Nếu có giãn tĩnh mạch, có cần thắt nội soi hoặc dùng thuốc chẹn beta không?
Bao lâu cần theo dõi lại?
Những câu hỏi này thực tế hơn câu “thuốc này mạnh không?”. Trong HCC, thuốc mạnh mà nền gan không chịu được thì mạnh cũng thành rắc rối.
Trong quá trình điều trị cần theo dõi dấu hiệu nào?
Trong lúc dùng thuốc toàn thân, cần theo dõi cả đáp ứng khối u và biến chứng tăng áp cửa. Báo cáo nhấn mạnh cần chú ý các triệu chứng như đi cầu phân đen, nôn ra máu, bụng chướng, phù chân, thay đổi ý thức; đồng thời theo dõi amoniac, tiểu cầu, chức năng gan và siêu âm đánh giá dòng máu cửa, báng bụng.
Người bệnh cần đi khám sớm hoặc cấp cứu nếu có:
Nôn ra máu.
Đi cầu phân đen.
Chóng mặt, tụt huyết áp, vã mồ hôi.
Bụng to nhanh.
Phù chân tăng nhanh.
Lơ mơ, ngủ gà, nói nhảm.
Vàng da tăng.
Sốt hoặc đau bụng trên nền báng bụng.
Đừng chờ “xem mai có đỡ không” khi đã nôn máu hoặc đi phân đen. Hệ tiêu hóa không gửi thư mời trước khi xuất huyết.
Nếu xuất huyết hoặc báng bụng xảy ra, xử trí thế nào?
Tùy tình huống, bác sĩ có thể dùng nhiều biện pháp: hồi sức, truyền máu nếu cần, nội soi cầm máu hoặc thắt giãn tĩnh mạch, thuốc co mạch nội tạng, kháng sinh dự phòng trong xuất huyết do xơ gan, điều chỉnh phác đồ ung thư, kiểm soát báng bụng, lợi tiểu, chọc tháo báng, albumin theo chỉ định, hoặc cân nhắc TIPS.
Theo báo cáo, với xuất huyết tiêu hóa liên quan TKI, nội soi là can thiệp hàng đầu và hiệu quả để xử lý tổn thương chảy máu. Với một số bệnh nhân HCC có tăng áp cửa, TIPS có thể giúp kiểm soát xuất huyết tái phát hoặc báng bụng khó trị. Một nghiên cứu Đức trên 40 bệnh nhân HCC có tăng áp cửa được làm TIPS ghi nhận kiểm soát báng đạt 74,1%, tái xuất huyết thấp, không có biến chứng thủ thuật nghiêm trọng hoặc xấu chức năng gan rõ; nghiên cứu ngẫu nhiên ở bệnh nhân HCC tiến triển dùng TKI cũng cho thấy TIPS giảm tái xuất huyết so với nội soi kết hợp chẹn beta.
Tuy nhiên, TIPS không dành cho tất cả. Cần đánh giá chức năng gan, bệnh não gan, điểm MELD/Child-Pugh, tim phổi và mục tiêu điều trị ung thư. TIPS không phải “cứ xuất huyết là đặt”. Cái gì đặt vào gan cũng cần cân nhắc, không phải cắm USB.
Ý nghĩa với thực hành tại Việt Nam
Ở Việt Nam, HCC phần lớn vẫn liên quan đến viêm gan B và xơ gan. Nhiều bệnh nhân đến viện đã ở giai đoạn trung tiến triển hoặc tiến triển, cần thuốc toàn thân, TACE, HAIC, xạ trị hoặc phối hợp nhiều phương pháp. Vì vậy, tăng áp cửa không phải vấn đề bên lề. Nó nằm ngay giữa quyết định điều trị.
Khi bệnh nhân dùng atezolizumab + bevacizumab, lenvatinib, sorafenib, regorafenib, HAIC-FOLFOX hoặc các chiến lược phối hợp, cần có tư duy song song: kiểm soát khối u và bảo vệ nền gan.
Nếu bỏ qua nội soi, bỏ qua giãn tĩnh mạch, bỏ qua tiểu cầu thấp, bỏ qua báng bụng, thì khi xuất huyết xảy ra, cả bác sĩ lẫn bệnh nhân đều bị đẩy vào thế bị động. Mà trong ung thư gan, bị động thường rất đắt.
Người bệnh nên hỏi bác sĩ điều gì trước khi bắt đầu điều trị?
Trước khi dùng thuốc toàn thân cho HCC, người bệnh nên hỏi:
Tôi có xơ gan không, mức độ nào?
Có tăng áp lực tĩnh mạch cửa không?
Tôi đã nội soi kiểm tra giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày chưa?
Có báng bụng, lách to, tiểu cầu thấp không?
Phác đồ này có nguy cơ xuất huyết không?
Nếu dùng bevacizumab, cần xử trí giãn tĩnh mạch trước không?
Nếu dùng lenvatinib, có cần theo dõi amoniac hoặc bệnh não gan không?
Nếu dùng HAIC-FOLFOX, có cần theo dõi nguy cơ tổn thương xoang gan không?
Khi nào phải đi cấp cứu?
Kế hoạch theo dõi gan và khối u song song ra sao?
Những câu hỏi này giúp cuộc điều trị bớt mù. Ung thư gan không chỉ là cuộc chiến với khối u. Nó là cuộc thương lượng liên tục với phần gan còn lại.
Kết luận
Điều trị HCC đã tiến rất xa với thuốc đích, miễn dịch, kháng VEGF và các chiến lược phối hợp. Nhưng nhiều bệnh nhân HCC có nền xơ gan, tăng áp cửa và nguy cơ xuất huyết ngay từ đầu. Một số thuốc có thể ảnh hưởng đến huyết động cửa, giãn tĩnh mạch, báng bụng hoặc bệnh não gan.
Sorafenib và regorafenib có dữ liệu gợi ý tác động thuận lợi hơn lên áp lực cửa ở một số bối cảnh, trong khi lenvatinib cần chú ý nguy cơ thay đổi huyết động cửa và tăng amoniac. Atezolizumab + bevacizumab có hiệu quả điều trị HCC nhưng cần đánh giá kỹ giãn tĩnh mạch và nguy cơ xuất huyết. Oxaliplatin, đặc biệt trong các phác đồ nền FOLFOX/HAIC, có thể liên quan tổn thương xoang gan và tăng áp cửa.
Thông điệp thực tế rất rõ: trước khi điều trị HCC bằng thuốc toàn thân, cần đánh giá nền tăng áp cửa; trong điều trị, phải theo dõi xuất huyết, báng bụng, tiểu cầu, chức năng gan, amoniac và dòng máu cửa khi cần. Nếu xảy ra biến chứng, nội soi, TIPS và các can thiệp phù hợp cần được đưa vào chiến lược quản lý.
Điều trị ung thư gan không chỉ là làm khối u nhỏ đi. Làm sao để bệnh nhân không xuất huyết, không suy gan, không mất cơ hội điều trị tiếp mới là phần khó hơn. Và cũng là phần dễ bị bỏ quên nhất nếu chỉ chăm chăm nhìn kích thước khối u.
Tài liệu tham khảo
[1] J Hepatol. 2022 Aug 27:S0168-8278(22)03022-7.
[2] Latest global cancer data: Global cancer burden growing, amidst mounting need for services. IARC. 2022.
[3] Journal of Hepatocellular Carcinoma. 2017;4:71–79.
[4] N Engl J Med. 2008;359:378-390.
[5] Lancet. 2018;391:1163–1173.
[6] Lancet. 2017;389:56–66.
[7] Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(8):525-543.
[8] Lancet. 2022;400:1345–1362.
[9] Finn. ASCO GI 2021. Abstr 267..
[10] Gastroentérologie Clinique et Biologique. 2010;34(8-9):446-449.
[11] Cell. 2019;176(6):1248–1264.
[12] Liver International. 2021;41(8):1734–1743.
[13] Plos One. 2011;6(2):e16978.
[14] Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(1):83–91.
[15] Liver Cancer. 2018;7(1):1–19.
[16] Sci Rep. 2019;9(1):12101.
[17] Hepatology Research. 2020;50(9):1083–1090.
[18] Oncotarget. 2018;9(90):36220-36237.
[19] Liver International. 2022;42(12):2843–2854.
[20] Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. 2022;46(2):101785.
[21] Aliment Pharmacol Ther. Published online January 28, 2025. doi:10.1111/apt.18526
[22] Dis Colon Rectum. 2013;56(5):577–585.
[23] Intern Med. 2022;61(21):3225-3231.
[24] Endoscopy. 2020;52(9):727–735.
[25] Clinical Journal of Gastroenterology.2020,13(5):799–805.
[26] Lancet Oncol. 2009;10(10):967-974.
[27] Aliment Pharmacol Ther. 2015;41(1):126-136.
[28] Hepatol Int. 2022;16(6):1379-1389.
