Điều trị PBC, hay viêm đường mật mật nguyên phát, đang bước vào giai đoạn có nhiều lựa chọn hơn. Trước đây, bệnh nhân PBC gần như chỉ có một trục chính: dùng acid ursodeoxycholic, gọi tắt là UDCA, rồi theo dõi men mật, đặc biệt là ALP. Nếu đáp ứng tốt thì tiếp tục. Nếu đáp ứng kém hoặc không dung nạp thì bác sĩ bắt đầu đau đầu, bệnh nhân thì ngứa, mệt, lo xơ gan, và lá gan thì vẫn âm thầm chịu trận.

PBC là bệnh gan mật mạn tính, có cơ chế tự miễn, làm tổn thương các đường mật nhỏ trong gan. Khi mật bị ứ lại, người bệnh có thể tăng ALP, GGT, ngứa, mệt mỏi, vàng da, xơ hóa gan, xơ gan và cuối cùng là suy gan nếu bệnh tiến triển.

UDCA vẫn là thuốc nền, nhưng không phải ai cũng đáp ứng đủ. Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân sau điều trị UDCA vẫn còn ALP cao, bilirubin bất thường hoặc nguy cơ tiến triển gan. Vì vậy, thuốc tuyến hai trong PBC là nhu cầu rất thật, không phải món trang trí trên slide hội nghị.

Tại EASL 2026, ba hướng thuốc đáng chú ý được cập nhật gồm linafexor, một thuốc kích hoạt FXR kiểu xung; elafibranor, thuốc hoạt hóa PPAR; và seladelpar, thuốc hoạt hóa chọn lọc PPARδ. Cả ba đều nhắm vào mục tiêu chung: cải thiện sinh hóa mật, giảm nguy cơ tiến triển và, nếu may mắn hơn, giúp người bệnh bớt bị PBC hành hạ mỗi ngày.

Vì sao PBC cần thuốc tuyến hai?

Trong PBC, chỉ số được theo dõi nhiều là ALP, hay alkaline phosphatase. ALP cao kéo dài thường phản ánh tình trạng ứ mật và liên quan đến nguy cơ tiến triển bệnh. Tổng bilirubin cũng rất quan trọng, vì bilirubin tăng thường là tín hiệu bệnh nặng hơn.

UDCA có thể giúp nhiều bệnh nhân cải thiện dòng mật và giảm men mật. Nhưng nếu sau ít nhất 6–12 tháng điều trị, ALP vẫn cao, bilirubin không ổn hoặc bệnh vẫn tiến triển, người bệnh được xem là đáp ứng chưa đủ. Khi đó, bác sĩ cần cân nhắc thuốc tuyến hai.

Nói nôm na: UDCA là nền nhà. Nhưng nếu nền nhà không giữ được mái, phải thêm cột chống. Đừng vì có thuốc đầu tay mà bắt nó gánh cả căn bệnh phức tạp một mình. Thuốc cũng có lòng tự trọng, dù không biết nói.

Linafexor: FXR kích hoạt kiểu xung, giảm ALP rõ sau 12 tuần

Nghiên cứu đầu tiên tại EASL 2026 là dữ liệu pha 2 của linafexor ở bệnh nhân PBC đáp ứng chưa đủ với UDCA hoặc không dung nạp UDCA.

Linafexor là thuốc kích hoạt FXR, tức farnesoid X receptor. FXR là thụ thể có vai trò điều hòa chuyển hóa acid mật, viêm và xơ hóa. Điểm khác của linafexor là thuốc được thiết kế theo kiểu kích hoạt xung, có thời gian bán thải ngắn khoảng 1 giờ. Mục tiêu là giữ lợi ích lợi mật và chống viêm, đồng thời hạn chế độc tính do kích hoạt FXR kéo dài.

Nghiên cứu là thử nghiệm pha 2, đa trung tâm, mù đôi. Bệnh nhân PBC được đưa vào nếu đáp ứng kém với UDCA, cụ thể ALP vẫn trên 1,67 lần giới hạn trên bình thường sau ít nhất 6 tháng dùng UDCA, hoặc không dung nạp UDCA.

Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên dùng:

linafexor 2 mg mỗi ngày,

linafexor 4 mg mỗi ngày,

hoặc giả dược,

trong 12 tuần. Sau đó, bệnh nhân bước vào giai đoạn mở rộng nhãn mở 40 tuần.

Tiêu chí chính là phần trăm thay đổi ALP so với ban đầu ở tuần 12.

Kết quả sau 12 tuần:

Nhóm linafexor 2 mg giảm ALP trung bình 18,1%.

Nhóm linafexor 4 mg giảm ALP trung bình 20,6%.

Nhóm giả dược lại tăng 5,6%.

So với giả dược, cả hai liều linafexor đều đạt khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Tỷ lệ đáp ứng sinh hóa tổng hợp cũng cao hơn:

linafexor 2 mg: 20,8%,

linafexor 4 mg: 33,3%,

giả dược: 3,8%.

Các chỉ số khác như GGT, men gan và IgM cũng giảm. Trong giai đoạn mở rộng nhãn mở, cải thiện sinh hóa tiếp tục được duy trì. Nhóm ban đầu dùng giả dược khi chuyển sang linafexor cũng có cải thiện.

Về an toàn, tác dụng phụ thường gặp nhất là ngứa, đa số nhẹ đến trung bình, chỉ có một trường hợp độ 3. Không ghi nhận tín hiệu an toàn mới trong giai đoạn mở rộng và không có ca tổn thương gan do thuốc được báo cáo.

Điểm cần nhớ: linafexor hứa hẹn, nhưng vẫn đang ở pha 2. Chưa nên viết như thể ngày mai bệnh nhân có thể ra hiệu thuốc mua. Y học cần thử nghiệm pha 3, còn bài PR thì thường không thích chờ. Đáng tiếc cho bài PR.

Elafibranor: dữ liệu đời thực sau OCA hoặc fibrate

Nghiên cứu thứ hai là ELEVATE-PBC, đánh giá elafibranor trong đời thực ở bệnh nhân PBC đáp ứng chưa đủ với UDCA, bao gồm nhiều người từng dùng obeticholic acid, gọi tắt là OCA, hoặc fibrate.

Elafibranor là thuốc hoạt hóa PPAR, tác động lên chuyển hóa acid mật, viêm và chuyển hóa gan. Thuốc đã có dữ liệu thử nghiệm và được quan tâm như lựa chọn tuyến hai ở PBC.

ELEVATE-PBC lấy dữ liệu từ hệ thống đăng ký PBC tại Ý, gồm bệnh nhân trưởng thành bắt đầu dùng elafibranor từ tháng 10/2024.

Tổng cộng có 281 bệnh nhân.

Đặc điểm chính:

Nữ chiếm 86,8%.

Tuổi trung vị 61 tuổi.

Thời gian mắc bệnh trung vị 8,9 năm.

Có xơ gan: 27,4%.

Hội chứng chồng lấp PBC-AIH: 7,1%.

Độ cứng gan trung vị 7,2 kPa.

Từng dùng fibrate: 28,5%.

Từng dùng OCA: 68,7%.

Đang dùng statin: 25,3%.

ALP nền trung vị 1,72 lần giới hạn trên bình thường.

Bilirubin toàn phần nền trung vị 0,67 mg/dL.

Tại thời điểm nền, 47% đã đạt đáp ứng sinh hóa, còn 8,6% đạt đáp ứng sinh hóa hoàn toàn.

Dữ liệu theo dõi còn ngắn và số bệnh nhân có dữ liệu sau điều trị chưa lớn:

Có dữ liệu 3 tháng: 78 bệnh nhân.

Có dữ liệu 6 tháng: 39 bệnh nhân.

Sau 3 tháng điều trị:

84,2% đạt đáp ứng sinh hóa.

41,0% đạt đáp ứng sinh hóa hoàn toàn.

Sau 6 tháng:

82,1% đạt đáp ứng sinh hóa.

41,0% đạt đáp ứng sinh hóa hoàn toàn.

Không ghi nhận tăng creatinine hoặc bilirubin toàn phần sau 6 tháng. Đáp ứng tương tự giữa nhóm từng và chưa từng dùng thuốc tuyến hai trước đó. Có 15 bệnh nhân ngừng điều trị, chủ yếu do không dung nạp tiêu hóa.

Dữ liệu này khá thực tế vì bệnh nhân đời thật thường không sạch đẹp như bệnh nhân trong thử nghiệm. Có người từng dùng thuốc khác, có người xơ gan, có người dùng statin, có người chồng lấp tự miễn. Đời thật vốn lộn xộn, và y học thì buộc phải sống chung với sự lộn xộn đó.

Seladelpar: dữ liệu đời thực trên nhóm PBC, PBC-AIH và PBC-MASLD

Nghiên cứu thứ ba đánh giá seladelpar trong thực tế lâm sàng dựa trên dữ liệu hồ sơ sức khỏe điện tử toàn quốc.

Seladelpar là thuốc hoạt hóa chọn lọc PPARδ. Thuốc đã được FDA phê duyệt tăng tốc năm 2024 cho PBC ở người lớn đáp ứng chưa đủ với UDCA hoặc không dung nạp UDCA. Cơ sở phê duyệt dựa trên cải thiện ALP, còn lợi ích sống còn hoặc ngăn mất bù gan vẫn cần thêm dữ liệu xác nhận.

Nghiên cứu sử dụng nền tảng Epic Cosmos, đưa vào người trưởng thành PBC được kê seladelpar sau khi thuốc được phê duyệt.

Bệnh nhân được chia thành ba nhóm:

PBC đơn thuần,

PBC-AIH chồng lấp,

PBC-MASLD.

Trong 666 bệnh nhân có dữ liệu ALP nền:

PBC đơn thuần: 209 bệnh nhân, chiếm 31,4%.

PBC-AIH chồng lấp: 76 bệnh nhân, chiếm 11,4%.

PBC-MASLD: 381 bệnh nhân, chiếm 57,2%.

Tuổi trung bình 63,9 tuổi, nữ chiếm 89,8%.

Tỷ lệ xơ gan toàn bộ là 35,6%. Đáng chú ý, xơ gan cao hơn ở nhóm PBC-AIH chồng lấp và PBC-MASLD:

PBC-AIH: 52,6%.

PBC-MASLD: 45,4%.

PBC đơn thuần: 11,5%.

Sau 6 tháng, trong nhóm có dữ liệu theo dõi 248 bệnh nhân, tỷ lệ đáp ứng POISE là:

PBC đơn thuần: 68,8%.

PBC-MASLD: 64,2%.

PBC-AIH chồng lấp: 48,5%.

Khác biệt chưa đạt ý nghĩa thống kê rõ, nhưng xu hướng cho thấy nhóm PBC-AIH có thể đáp ứng thấp hơn.

Người có xơ gan đáp ứng thấp hơn người không xơ gan:

55,6% so với 68,5%.

Tỷ lệ ALP trở về bình thường:

PBC đơn thuần: 48,4%.

PBC-MASLD: 38,4%.

PBC-AIH: 27,3%.

Về an toàn, tỷ lệ ALT >3 lần giới hạn trên bình thường giảm từ 3,5% lúc nền xuống 1,1% sau 6 tháng. Không ghi nhận ALT >5 lần giới hạn trên bình thường ở tháng 6. Không thấy ca DILI mới, và không ghi nhận vấn đề rõ về thận hoặc cơ ở nhóm có dữ liệu eGFR và creatine kinase.

Điểm hay của nghiên cứu này là nó đụng vào các nhóm hay gặp ngoài đời: PBC kèm MASLD, PBC-AIH chồng lấp, xơ gan. Đây chính là những bệnh nhân khiến bác sĩ không thể chỉ đọc nhãn thuốc rồi kê đơn như đọc thực đơn.

Ba thuốc khác nhau ở điểm nào?

Nếu nhìn thật gọn:

Linafexor là FXR agonist kiểu xung, dữ liệu pha 2 cho thấy giảm ALP rõ và an toàn chấp nhận được, nhưng còn cần pha 3.

Elafibranor là PPAR agonist, dữ liệu đời thực cho thấy đáp ứng sinh hóa tốt ở nhóm từng dùng OCA hoặc fibrate, nhưng dữ liệu theo dõi hiện còn ngắn.

Seladelpar là PPARδ agonist chọn lọc, đã có dữ liệu đời thực ở nhiều phân nhóm PBC, kể cả PBC-MASLD và PBC-AIH, với đáp ứng sinh hóa nhìn chung phù hợp thử nghiệm pha 3 và an toàn gan tốt.

Điểm chung là cả ba đều tập trung vào đáp ứng sinh hóa, đặc biệt ALP và bilirubin. Đây là chỉ dấu quan trọng trong PBC, nhưng bệnh nhân cần hiểu rõ: ALP đẹp hơn không đồng nghĩa đã chứng minh chắc chắn giảm tử vong, giảm ghép gan hoặc giảm mất bù gan trong mọi bối cảnh. Những kết cục cứng cần thời gian theo dõi dài hơn.

Y học rất thích chỉ số trung gian vì nó đo nhanh hơn. Nhưng bệnh nhân thì quan tâm sống lâu hơn, ít ngứa hơn, ít xơ gan hơn, ít ghép gan hơn. Hai thứ này không phải lúc nào cũng trùng nhau hoàn hảo.

Bệnh nhân PBC nên hiểu thế nào?

Nếu đang điều trị PBC, điều quan trọng đầu tiên là dùng UDCA đúng liều, đều đặn và theo dõi sau điều trị.

Thông thường, bác sĩ sẽ theo dõi:

ALP,

GGT,

ALT, AST,

bilirubin,

albumin,

tiểu cầu,

INR,

IgM,

triệu chứng ngứa,

mệt mỏi,

siêu âm hoặc FibroScan khi cần,

dấu hiệu xơ gan hoặc tăng áp cửa.

Nếu sau điều trị UDCA, ALP vẫn cao hoặc bilirubin bất thường, bệnh nhân nên hỏi bác sĩ liệu mình có thuộc nhóm đáp ứng chưa đủ hay không. Khi đó, thuốc tuyến hai có thể được cân nhắc tùy quốc gia, khả năng tiếp cận thuốc, xơ gan, bệnh đi kèm, nguy cơ ngứa, chức năng gan và tương tác thuốc.

Không nên tự ý bỏ UDCA chỉ vì nghe có thuốc mới. UDCA vẫn là nền. Thuốc tuyến hai thường là bổ sung hoặc thay thế trong trường hợp không dung nạp, chứ không phải để người bệnh tự “nâng cấp gói điều trị” như đổi điện thoại.

Những nhóm cần chú ý hơn

Dữ liệu EASL 2026 cũng nhắc rằng PBC không chỉ có một kiểu bệnh nhân.

Người có xơ gan thường đáp ứng thấp hơn và cần theo dõi chặt hơn.

Người có PBC-AIH chồng lấp có thể đáp ứng khác, đôi khi cần chiến lược điều trị miễn dịch riêng.

Người có PBC-MASLD không nhất thiết đáp ứng kém với seladelpar, nhưng chuyển hóa, gan nhiễm mỡ, cân nặng, đường huyết và mỡ máu vẫn cần xử lý song song.

Người có ngứa nặng cần được đánh giá riêng, vì ngứa trong PBC có thể làm giảm chất lượng sống rất nhiều. Đừng xem ngứa là triệu chứng nhỏ. Ngứa kéo dài có thể làm mất ngủ, kiệt sức, cáu gắt và khiến bệnh nhân khổ sở hơn nhiều chỉ số xét nghiệm trên giấy.

Một lá gan bệnh đã đủ phiền. Thêm ngứa dai dẳng nữa thì đúng là cơ thể đang chơi một trò rất thiếu nhân đạo.

Kết luận

PBC là bệnh gan mật mạn tính có thể tiến triển âm thầm đến xơ gan và suy gan nếu kiểm soát kém. UDCA vẫn là điều trị nền, nhưng một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân đáp ứng chưa đủ hoặc không dung nạp, tạo nhu cầu lớn cho thuốc tuyến hai.

Tại EASL 2026, ba thuốc đáng chú ý được cập nhật:

Linafexor trong pha 2 giúp giảm ALP khoảng 18–21% sau 12 tuần, với đáp ứng sinh hóa tổng hợp cao hơn giả dược và an toàn nhìn chung chấp nhận được.

Elafibranor trong dữ liệu đời thực ELEVATE-PBC đạt đáp ứng sinh hóa khoảng 84% sau 3 tháng và 82% sau 6 tháng ở nhóm có dữ liệu theo dõi, kể cả nhiều bệnh nhân từng dùng OCA hoặc fibrate.

Seladelpar trong dữ liệu hồ sơ sức khỏe điện tử cho thấy đáp ứng POISE sau 6 tháng khoảng 69% ở PBC đơn thuần, 64% ở PBC-MASLD và 49% ở PBC-AIH chồng lấp, với an toàn gan nhìn chung tốt.

Thông điệp thực tế là: điều trị PBC đang cá thể hóa hơn. Không còn chỉ là “UDCA rồi chờ”. Nhưng thuốc tuyến hai phải được chọn theo mức ALP, bilirubin, xơ gan, bệnh chồng lấp, ngứa, MASLD, tương tác thuốc và khả năng theo dõi.

Với bệnh nhân, câu hỏi đúng không phải là “thuốc mới nào mạnh nhất”, mà là: tôi có đáp ứng đủ với UDCA không, nguy cơ tiến triển của tôi ra sao, và thuốc tuyến hai nào phù hợp nhất với hồ sơ bệnh của tôi?

Trong PBC, điều trị tốt không phải chạy theo thuốc mới. Điều trị tốt là kéo ALP và bilirubin về vùng an toàn, giảm triệu chứng, bảo vệ gan dài hạn và không để bệnh âm thầm tiến tới xơ gan trong lúc mọi người tưởng “xét nghiệm hơi cao chút thôi”.

Nguồn: 1.Xiao Xiao, Hong You, Jia Shang. Linafexor in UDCA-inadequate PBC: a phase 2 trial of a pulsatile FXR agonist. EASL 2026. PRESENTATION ID: OS-107.

2.Alessandra Bonfichi, Elisa Merelli, Alessio Gerussi. Real-world validation of elafibranor in UDCA non-responders previously treated with OCA or fibrates - results from the ELEVATE-PBC study. EASL 2026. PRESENTATION ID: LBP-004-YI.

3．Adrielly Martins, Cynthia Levy. Real-world effectiveness and safety of seladelpar in primary biliary cholangitis: a nationwide electronic health record-based study. EASL 2026. PRESENTATION ID: TOP-277-YI.

Bài viết với tag: "điều trị PBC"

Điều trị PBC: thuốc tuyến hai sau UDCA

Có thể bạn quan tâm