Thuốc mới viêm gan B HT-101 phối hợp HT-102 là một trong những dữ liệu đáng chú ý tại EASL 2026. Đây là hướng phối hợp khá thú vị: một thuốc siRNA nhằm giảm sản xuất HBsAg từ bên trong tế bào gan, kết hợp một kháng thể đơn dòng nhằm trung hòa hoặc dọn HBsAg đang lưu hành trong máu.

Nghe rất hợp lý: một bên “khóa vòi”, một bên “dọn nước tràn”. Nếu chỉ nghe mô tả cơ chế, ai cũng muốn vỗ tay. Nhưng y học không sống bằng ví von. Nó sống bằng dữ liệu, thời gian theo dõi và câu hỏi khó chịu nhất: sạch HBsAg có bền sau khi ngừng toàn bộ thuốc không?

Dữ liệu Ib/IIa cập nhật tại EASL 2026 cho thấy HT-101 + HT-102 có thể làm HBsAg giảm rất sâu và một số bệnh nhân duy trì HBsAg âm tính sau điều trị. Tuy nhiên, hiện chưa nên gọi đây là tỷ lệ “chữa lành chức năng” chắc chắn, vì một số bệnh nhân vẫn còn duy trì thuốc nền NAs, thời gian ngừng NAs chưa đủ dài, và dữ liệu HBV DNA đi kèm chưa được trình bày đầy đủ.

Nói gọn: tín hiệu tốt, nhưng chưa đủ để tuyên bố chiến thắng. HBV là loại đối thủ rất thích chờ con người hô “xong rồi” để quay lại phá đám.

HT-101 và HT-102 là thuốc gì?

HT-101 là thuốc GalNAc-siRNA. GalNAc giúp thuốc nhắm vào tế bào gan hiệu quả hơn. siRNA có nhiệm vụ làm giảm biểu hiện RNA của HBV, từ đó giảm sản xuất HBsAg.

Nói dễ hiểu, HT-101 cố gắng cắt nguồn tạo HBsAg.

HT-102 là kháng thể đơn dòng nhắm vào HBsAg. Vai trò của nó là gắn với HBsAg đang lưu hành, giúp trung hòa hoặc thúc đẩy loại bỏ HBsAg khỏi máu.

Nói dễ hiểu, HT-102 cố gắng dọn lượng HBsAg đã có sẵn.

Hai thuốc này phối hợp theo tư duy hai tầng:

HT-101 giảm sản xuất HBsAg.

HT-102 dọn HBsAg lưu hành.

Đây là chiến lược hấp dẫn vì một trong những rào cản lớn của chữa lành chức năng HBV chính là gánh nặng HBsAg kéo dài. HBsAg càng nhiều, hệ miễn dịch càng dễ bị “ngập” trong kháng nguyên, khó phục hồi kiểm soát HBV bền vững.

Nhưng vấn đề là: giảm HBsAg không đồng nghĩa tự động xóa cccDNA, không tự động xóa HBV DNA tích hợp, và không chắc chắn tạo miễn dịch kiểm soát bền. HBV không xây nhà một tầng. Nó xây cả hầm trú ẩn.

Nghiên cứu EASL 2026 được thiết kế thế nào?

Đây là nghiên cứu đa trung tâm, nhãn mở, pha Ib/IIa, đang tiếp diễn.

Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân viêm gan B mạn:

HBeAg âm tính,

đã điều trị NAs ít nhất 6 tháng,

HBV DNA dưới ngưỡng định lượng,

HBsAg từ 100 đến 3000 IU/mL.

Bệnh nhân được chia thành 5 nhóm:

Group A: HT-101 400 mg trong 24 tuần; nếu HBsAg vẫn dương, có thể kéo dài đến 48 tuần.

Group B: HT-102 300 mg trong 24 tuần, sau đó tuần tự HT-101 400 mg trong 24 tuần.

Group C/D/E: HT-101 liều 100/200/400 mg phối hợp HT-102 300 mg trong 24 tuần.

Tất cả các nhóm đều duy trì thuốc nền NAs trong giai đoạn điều trị. Sau khi kết thúc điều trị, bệnh nhân tiếp tục được theo dõi đến 72 tuần.

Điểm cần nhớ: đây là nghiên cứu sớm, số bệnh nhân còn nhỏ, nhãn mở, chưa phải pha 3, và chưa đủ dữ liệu ngừng toàn bộ thuốc dài hạn để kết luận chắc về clinical cure.

Kết quả chính: HBsAg giảm sâu, nhưng độ bền vẫn là câu hỏi lớn

Các nhóm A đến E lần lượt có số bệnh nhân là 20, 8, 8, 10 và 10. Mức HBsAg nền trung bình khoảng 2,7–3,1 log10 IU/mL. Tỷ lệ bệnh nhân có HBsAg nền <1000 IU/mL dao động từ 40% đến 87,5% tùy nhóm.

Đến tuần 48:

Group A, HT-101 đơn trị: tỷ lệ HBsAg clearance tổng thể 4/20, tức 20%.

Group B, HT-102 sau đó tuần tự HT-101: tỷ lệ HBsAg clearance 4/8, tức 50%.

Group C/D/E, phối hợp HT-101 + HT-102: tỷ lệ HBsAg clearance lần lượt 1/8, 3/10, 5/10, tương ứng 12,5%, 30%, 50%.

Nếu tính các nhóm phối hợp C/D/E, có 9/28 bệnh nhân duy trì HBsAg clearance ở mốc sau điều trị 24 tuần, tức khoảng 32%.

Con số 32% nghe rất hấp dẫn. Nhưng xin khoan đóng khung treo tường.

Bởi trong nhóm đạt HBsAg clearance, không phải tất cả đã ngừng toàn bộ thuốc đủ lâu. Một số bệnh nhân vẫn duy trì NAs; một số ngừng NAs chưa đủ 24 tuần. Ngoài ra, dữ liệu HBV DNA đồng thời chưa được báo cáo đầy đủ trong phần tóm tắt này.

Vì vậy, đây là HBsAg clearance sau điều trị, chưa nên gọi chắc là functional cure.

Vì sao chưa thể gọi là clinical cure?

Trong viêm gan B, clinical cure hay functional cure thường yêu cầu:

HBsAg âm tính,

HBV DNA không phát hiện hoặc dưới ngưỡng định lượng,

duy trì sau khi ngừng toàn bộ thuốc,

theo dõi đủ thời gian sau ngừng thuốc, thường ít nhất 24 tuần trong nhiều định nghĩa nghiên cứu,

và cần đánh giá khả năng tái dương.

Với HT-101 + HT-102, hiện có vài điểm chưa đủ:

Một là một số bệnh nhân vẫn duy trì NAs.

Hai là một số bệnh nhân ngừng NAs chưa đủ lâu.

Ba là dữ liệu HBV DNA chưa được trình bày đồng bộ với HBsAg clearance.

Bốn là siRNA có hiệu ứng trong gan kéo dài sau liều cuối, nên “ngừng thuốc 24 tuần” với siRNA chưa chắc tương đương hoàn toàn với mất tác dụng sinh học.

Nói dễ hiểu: nếu HBsAg vẫn âm tính nhưng cơ thể còn đang được NAs giữ HBV DNA, hoặc siRNA vẫn còn hiệu ứng kéo dài trong gan, thì ta chưa biết hệ miễn dịch của bệnh nhân có thật sự tự kiểm soát HBV bền vững hay không.

Đây không phải bắt bẻ. Đây là định nghĩa. Y học mà bỏ định nghĩa đi thì chỉ còn lại cảm xúc, và cảm xúc thì thường rất giỏi mua nhầm hy vọng.

Tái dương HBsAg: vấn đề không thể né

Dữ liệu bài gốc nêu rằng trong nhóm đạt HBsAg clearance ở cuối điều trị phối hợp, chỉ 9/22 người duy trì HBsAg clearance đến sau điều trị 24 tuần, nghĩa là 13/22, khoảng 59%, bị HBsAg tái dương.

Đây là điểm cực kỳ quan trọng.

Nó cho thấy HT-101 + HT-102 có khả năng kéo HBsAg xuống rất mạnh, nhưng độ bền sau dừng thuốc vẫn là thách thức lớn.

Điều này không lạ. Các thuốc siRNA hoặc ASO có thể làm giảm sản xuất HBsAg, nhưng nếu nguồn virus nền như cccDNA hoặc HBV DNA tích hợp vẫn còn, và miễn dịch chưa đủ kiểm soát, HBsAg có thể quay lại sau khi tác dụng thuốc giảm.

Với HBV, “làm HBsAg âm tính” và “giữ HBsAg âm tính sau khi bỏ thuốc” là hai bài thi khác nhau. Bài đầu khó. Bài sau còn khó hơn. Virus này đúng là thiết kế đề thi rất ác.

HT-102: dọn HBsAg nhanh, nhưng có tạo chữa lành bền không?

HT-102 là kháng thể đơn dòng nhắm vào HBsAg. Trong nghiên cứu, Group B dùng HT-102 đơn trị 24 tuần trước khi tuần tự HT-101.

Điểm đáng chú ý là HT-102 có thể làm HBsAg giảm rất nhanh. Theo bài gốc, trong Group B, HBsAg giảm khoảng 2,0 log10 IU/mL chỉ sau 2 ngày, sau đó đi vào pha ổn định.

Điều này rất phù hợp với cơ chế kháng thể: dọn HBsAg đang lưu hành trong máu.

Nhưng HT-102 không trực tiếp chặn nguồn sản xuất HBsAg lâu dài. Vì vậy, sau khi dừng kháng thể, nếu HT-101 hoặc cơ chế miễn dịch không đủ, HBsAg có thể tăng trở lại.

Nói đời hơn: HT-102 giống đội dọn vệ sinh rất nhanh. Nhưng nếu vòi nước vẫn rò, dọn xong rồi sàn vẫn ướt lại. Muốn nhà khô thật, phải vừa khóa vòi, vừa sửa hệ thống, vừa đừng để ai mở lại. HBV, tất nhiên, rất hay mở lại.

Vì vậy, HT-102 có thể có vai trò giảm nhanh gánh nặng kháng nguyên, tạo điều kiện cho thuốc khác hoặc miễn dịch hoạt động tốt hơn. Nhưng liệu nó có thật sự nâng tỷ lệ functional cure bền vững hay không, vẫn cần dữ liệu dài hơn.

HT-101: giảm sản xuất HBsAg, nhưng vẫn cần theo dõi dài

HT-101 là thành phần có vẻ đóng vai trò bền hơn trong việc giảm HBsAg, vì nó nhắm vào HBV RNA trong tế bào gan.

Trong Group A, HT-101 đơn trị làm HBsAg giảm chậm hơn nhưng tương đối sâu:

tuần 24 giảm trung bình 3,2 log10 IU/mL,

tuần 48 giảm trung bình 3,3 log10 IU/mL,

HBsAg clearance tổng thể tuần 48 là 20%.

Điểm này gợi ý HT-101 có khả năng ức chế sản xuất HBsAg tương đối mạnh. Tuy nhiên, tỷ lệ clearance và độ bền vẫn cần xác nhận ở cỡ mẫu lớn hơn.

Một điều cần nhớ với siRNA là thuốc có thể có tác dụng kéo dài trong gan, dù nồng độ trong máu không còn cao. Vì vậy, theo dõi sau ngừng thuốc cần đủ dài để xem khi tác dụng sinh học giảm dần, HBsAg có bật lại không.

Với siRNA, 24 tuần sau liều cuối có thể chưa phải toàn bộ câu chuyện. Và với HBV, toàn bộ câu chuyện thường dài hơn những gì bệnh nhân muốn nghe, rất tiếc.

An toàn: tín hiệu ban đầu khá ổn

Theo dữ liệu được chia sẻ, trong nghiên cứu này độ an toàn nhìn chung tốt.

Đa số biến cố bất lợi là độ 1–2, chủ yếu như phản ứng tại chỗ tiêm. Không ghi nhận SAE, không có biến cố bất lợi độ ≥3, không có ALT flare rõ. Có một bệnh nhân ngừng HT-101 ở tuần 32 do mề đay cấp.

Đây là tín hiệu đáng mừng, nhất là khi điều trị HBV mạn thường cần cân nhắc rất kỹ giữa lợi ích và khả năng dung nạp.

Tuy nhiên, cỡ mẫu hiện còn nhỏ. Các biến cố hiếm hoặc vấn đề an toàn dài hạn có thể chưa lộ rõ trong pha Ib/IIa. Vì vậy, an toàn “ban đầu tốt” không đồng nghĩa “đã yên tâm hoàn toàn”.

Thuốc mới nào cũng giống người mới quen: ban đầu có thể rất lịch sự. Phải theo dõi lâu hơn mới biết có đáng tin không.

So với ASO như bepirovirsen/AHB-137 thì sao?

HT-101 là siRNA, còn bepirovirsen và AHB-137 thường được xếp vào nhóm ASO. Cả hai hướng đều có mục tiêu chung: giảm HBsAg bằng cách can thiệp vào RNA của HBV.

Điểm giống nhau là:

đều có thể kéo HBsAg xuống sâu,

đều không trực tiếp xóa cccDNA,

đều đối mặt với nguy cơ HBsAg tái dương sau ngừng thuốc,

đều có thể cần phối hợp với thuốc nền NAs hoặc điều hòa miễn dịch.

Điểm khác nhau là siRNA thường có cơ chế đưa thuốc vào gan và hiệu ứng kéo dài trong tế bào gan, trong khi ASO có đặc điểm dược động/dược lực riêng. Nhưng xét về câu hỏi cuối cùng, cả hai vẫn phải trả lời cùng một bài thi: HBsAg âm tính có bền sau khi ngừng toàn bộ thuốc không?

Nếu không bền, thuốc vẫn có giá trị hạ HBsAg, nhưng chưa đủ gọi là giải pháp chữa lành.

Giá trị thật của HT-101 + HT-102 nằm ở đâu?

Theo tôi, giá trị thật hiện tại nằm ở 3 điểm.

1. Chứng minh chiến lược “giảm sản xuất + dọn HBsAg” có thể kéo HBsAg xuống rất sâu

Cơ chế phối hợp này hợp lý và dữ liệu ban đầu cho thấy HBsAg giảm nhanh, mạnh. Điều này có thể giúp bệnh nhân tiến vào vùng HBsAg thấp, là nhóm thường thuận lợi hơn cho các chiến lược chữa lành.

2. Mở đường cho phối hợp miễn dịch

Nếu HT-101 + HT-102 hạ được gánh nặng HBsAg, bước tiếp theo hợp lý có thể là phối hợp hoặc tuần tự với Peg-IFN, vaccine trị liệu, thuốc kích hoạt miễn dịch bẩm sinh hoặc các thuốc mới nhắm vào cccDNA.

Giảm HBsAg có thể là bước “dọn đường”. Nhưng để giữ đường sạch, cần miễn dịch kiểm soát bền.

3. Giúp thiết kế nghiên cứu tốt hơn

Dữ liệu tái dương 59% không phải thất bại vô nghĩa. Nó là thông tin quan trọng để thiết kế các nghiên cứu tiếp theo:

theo dõi sau ngừng thuốc dài hơn,

ngừng toàn bộ thuốc theo tiêu chuẩn rõ hơn,

báo cáo HBV DNA đồng thời,

xác định nhóm HBsAg nền nào đáp ứng bền nhất,

và thử chiến lược phối hợp sau khi HBsAg xuống rất thấp.

Khoa học tiến lên không chỉ bằng kết quả đẹp. Nó còn tiến lên bằng những dữ liệu “chưa đủ đẹp” nhưng nói thật ta đang kẹt ở đâu.

Bệnh nhân nên hiểu thế nào?

Nếu bạn đang điều trị viêm gan B, đừng đọc dữ liệu HT-101 + HT-102 rồi tự nghĩ sắp có thuốc chữa khỏi ngay cho tất cả.

Hiện tại, các thuốc như HT-101, HT-102 vẫn đang trong nghiên cứu. Chưa có nghĩa là bệnh nhân ngoài đời có thể tự tìm dùng. Cũng chưa có nghĩa là nên dừng entecavir, TDF, TAF hoặc thuốc đang dùng.

Điều cần làm vẫn là:

uống thuốc NAs đều nếu có chỉ định,

không tự ngừng thuốc,

theo dõi HBV DNA,

theo dõi HBsAg định lượng nếu theo đuổi mục tiêu chữa lành chức năng,

đánh giá xơ hóa gan,

tầm soát ung thư gan nếu thuộc nhóm nguy cơ,

hỏi bác sĩ về thử nghiệm lâm sàng nếu thật sự phù hợp.

Nếu sau này thuốc siRNA hoặc kháng thể HBsAg được phê duyệt, người bệnh cần hỏi:

Tôi có HBeAg âm tính không?

HBV DNA đã dưới ngưỡng phát hiện chưa?

HBsAg của tôi nằm trong khoảng nào?

Tôi có đang dùng NAs ổn định không?

Mục tiêu là hạ HBsAg hay functional cure?

Sau khi ngừng thuốc, cần theo dõi bao lâu?

HBV DNA có được theo dõi đồng thời không?

Nếu HBsAg tái dương thì xử trí thế nào?

Chi phí và bảo hiểm ra sao?

Những câu hỏi này thực tế hơn rất nhiều so với câu “thuốc này có khỏi không?”. Với HBV, câu trả lời thường là: “còn tùy”, thứ mà bệnh nhân ghét nghe nhưng gan lại rất thích sự chính xác đáng ghét đó.

Đừng nhầm HBsAg clearance với clinical cure

Đây là thông điệp quan trọng nhất.

HBsAg clearance là mất HBsAg tại một thời điểm hoặc trong một giai đoạn theo dõi.

Clinical cure/functional cure cần mất HBsAg kèm HBV DNA không phát hiện, duy trì sau khi ngừng toàn bộ thuốc đủ lâu.

Với HT-101 + HT-102, dữ liệu hiện tại cho thấy HBsAg clearance đáng chú ý, nhưng chưa đủ chắc để gọi clinical cure vì:

chưa phải tất cả đã ngừng NAs,

thời gian ngừng toàn bộ thuốc chưa đủ đồng nhất,

HBV DNA chưa được báo cáo đầy đủ cùng mốc,

và thuốc siRNA có thể còn hiệu ứng kéo dài sau liều cuối.

Vì vậy, truyền thông nên dùng từ chính xác. Bệnh nhân không cần thêm ảo giác. Họ cần biết mình đang đứng ở đâu trong hành trình chữa lành.

Kết luận

Dữ liệu EASL 2026 về HT-101 + HT-102 cho thấy một tín hiệu rất đáng chú ý trong điều trị viêm gan B mạn HBeAg âm tính, đã được ức chế bằng NAs: phối hợp siRNA và kháng thể đơn dòng có thể làm HBsAg giảm rất sâu, với tỷ lệ HBsAg clearance ở nhóm phối hợp C/D/E tại tuần 48 lần lượt 12,5%, 30% và 50%; tính chung nhóm phối hợp, 9/28 bệnh nhân duy trì HBsAg clearance sau điều trị 24 tuần, khoảng 32%.

Tuy nhiên, cần đọc cực kỳ tỉnh táo. Đây chưa phải tỷ lệ clinical cure chắc chắn. Một số bệnh nhân vẫn duy trì NAs, một số ngừng NAs chưa đủ dài, dữ liệu HBV DNA chưa được báo cáo đồng bộ, và hiệu ứng kéo dài của siRNA có thể làm mốc ngừng thuốc 24 tuần chưa đủ phản ánh nguy cơ tái dương thật sự.

Điểm đáng lo là trong nhóm đạt HBsAg clearance ở cuối điều trị phối hợp, có 13/22 bệnh nhân, tức khoảng 59%, HBsAg tái dương sau khi dừng HT-101 và HT-102. Điều này nhắc lại bài học quen thuộc của thuốc nhắm RNA trong HBV: kéo HBsAg xuống là một chuyện, giữ HBsAg âm tính bền sau ngừng thuốc là chuyện khó hơn nhiều.

Giá trị thật của HT-101 + HT-102 không nằm ở việc tuyên bố “chữa khỏi viêm gan B”, mà ở việc chứng minh chiến lược giảm sản xuất HBsAg bằng siRNA kết hợp dọn HBsAg bằng kháng thể có thể đưa bệnh nhân vào vùng HBsAg rất thấp. Từ đó, tương lai có thể là các chiến lược phối hợp với miễn dịch để tạo kiểm soát bền hơn.

Thông điệp thực tế: đây là tín hiệu đáng hy vọng, nhưng chưa phải đáp án cuối. Bệnh nhân không nên tự dừng NAs, không tự tìm thuốc nghiên cứu, và không nên nhầm HBsAg âm tạm thời với clinical cure bền vững.

HBV không bị đánh bại bằng một biểu đồ đẹp. Nó bị đánh bại bằng dữ liệu đủ dài, định nghĩa đủ chặt và chiến lược đủ thông minh.

Bài viết với tag: "thuốc mới viêm gan B HT-101"

Thuốc mới viêm gan B HT-101 + HT-102: sạch HBsAg đã đủ gọi chữa lành chưa?

Có thể bạn quan tâm