Điều trị ung thư gan không phẫu thuật được luôn là một thách thức lớn. Khi khối u lớn, nhiều ổ, xâm lấn mạch máu hoặc phần gan lành còn lại không đủ để mổ an toàn, mục tiêu điều trị không chỉ là kéo dài sống còn mà còn là cố gắng làm khối u nhỏ lại, kiểm soát bệnh tốt hơn, thậm chí ở một số ít bệnh nhân có thể chuyển sang phẫu thuật.
Một nghiên cứu pha 2 của Trung Quốc, tên HILL, vừa đăng trên Signal Transduction and Targeted Therapy năm 2026, đánh giá phối hợp ba thành phần: FOLFOX-HAIC, lenvatinib và durvalumab ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan không phẫu thuật được. Kết quả ban đầu rất đáng chú ý: tỷ lệ đáp ứng khách quan 75%, PFS trung vị 15,8 tháng, sống còn toàn bộ 2 năm 94,0%, và 17,5% bệnh nhân được phẫu thuật chuyển đổi R0.
Đây là tín hiệu rất hứa hẹn.
Nhưng cũng phải nói ngay từ đầu: nghiên cứu này chỉ có 40 bệnh nhân, pha 2, một nhánh, không có nhóm đối chứng. Vì vậy, nó không phải bằng chứng để tuyên bố phác đồ này đã trở thành chuẩn mới cho mọi bệnh nhân. Dữ liệu đẹp, nhưng vẫn cần thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn xác nhận. Y học không thể chỉ yêu bằng mắt, dù biểu đồ Kaplan-Meier nhìn cũng khá quyến rũ.
Nghiên cứu HILL là gì?
HILL là nghiên cứu lâm sàng pha 2, tiến cứu, một nhánh, đánh giá hiệu quả và độ an toàn của FOLFOX-HAIC kết hợp lenvatinib và durvalumab ở bệnh nhân ung thư gan không phẫu thuật được, chưa điều trị trước đó.
Theo bài báo, nghiên cứu tuyển 40 bệnh nhân từ tháng 8/2021 đến tháng 9/2023. Thời gian theo dõi trung vị là 23,1 tháng. Tiêu chí chính là sống còn không tiến triển, tức progression-free survival, viết tắt PFS. Các tiêu chí phụ gồm tỷ lệ đáp ứng khách quan, tỷ lệ kiểm soát bệnh, sống còn toàn bộ và an toàn.
Phác đồ gồm ba mũi tấn công:
FOLFOX-HAIC: truyền hóa chất trực tiếp qua động mạch gan.
Lenvatinib: thuốc nhắm trúng đích ức chế nhiều đường tín hiệu tạo mạch và tăng trưởng u.
Durvalumab: thuốc miễn dịch kháng PD-L1, giúp kích hoạt lại đáp ứng miễn dịch chống u.
Ý tưởng là phối hợp điều trị tại chỗ mạnh với điều trị toàn thân. Nói nôm na, một bên đánh thẳng vào gan qua đường động mạch, một bên siết nguồn nuôi u, một bên tháo phanh miễn dịch. Nghe thì đẹp, nhưng trong ung thư học, nghe đẹp chưa đủ. Phải xem dữ liệu.
Kết quả chính: ORR 75%, PFS 15,8 tháng
Kết quả HILL khá nổi bật.
Theo tiêu chuẩn mRECIST, tỷ lệ đáp ứng khách quan đạt 75,0%, gồm 9 trường hợp đáp ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng bệnh lý hoàn toàn và 21 trường hợp đáp ứng một phần. Tỷ lệ kiểm soát bệnh đạt 95,0%. Thời gian trung vị đến khi có đáp ứng là 2,2 tháng, và thời gian duy trì đáp ứng trung vị là 10,4 tháng.
PFS trung vị đạt 15,8 tháng, với khoảng tin cậy 95% từ 8,3 đến 23,3 tháng. Tỷ lệ PFS sau 6 tháng là 77,5%. Tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 1 năm là 97,5%, và sau 2 năm là 94,0%.
Những con số này, nếu đặt cạnh nhiều phác đồ điều trị ung thư gan không phẫu thuật được, là rất đáng chú ý.
Tuy nhiên, cần nhớ rằng sống còn toàn bộ trong nghiên cứu một nhánh có thể chịu ảnh hưởng bởi chọn bệnh nhân, chức năng gan, mức độ bệnh, điều trị sau tiến triển và kinh nghiệm trung tâm. Ở HILL, tất cả bệnh nhân có chức năng gan Child-Pugh A, tức gan còn bảo tồn tốt. Đây là nhóm có khả năng dung nạp điều trị và tiên lượng tốt hơn so với bệnh nhân Child-Pugh B hoặc C.
17,5% bệnh nhân được phẫu thuật chuyển đổi
Một điểm rất đáng chú ý là 7 trong 40 bệnh nhân, tương đương 17,5%, đã được phẫu thuật chuyển đổi R0 sau điều trị. Trong số 7 bệnh nhân này, 3 người đạt đáp ứng bệnh lý hoàn toàn, tức không còn tế bào ung thư sống trong mẫu mô sau mổ.
Đây là chi tiết quan trọng, vì với ung thư gan không phẫu thuật được, nếu điều trị có thể đưa một số bệnh nhân quay lại cửa sổ phẫu thuật, thì ý nghĩa lâm sàng rất lớn.
Nhưng phải cẩn thận: chuyển đổi phẫu thuật không phải mục tiêu thực tế cho tất cả người bệnh. Nó phụ thuộc vào vị trí u, kích thước u, số lượng u, xâm lấn mạch máu, chức năng gan, thể trạng, phần gan còn lại sau mổ và kinh nghiệm của hội đồng đa chuyên khoa.
Nói cách khác, “có thể chuyển đổi phẫu thuật” không đồng nghĩa “ai dùng phác đồ này cũng có thể mổ”. Nếu viết vậy thì không phải truyền thông y khoa nữa, mà là bán vé số bằng áo blouse.
Vì sao phối hợp này có cơ sở sinh học?
Phối hợp FOLFOX-HAIC, lenvatinib và durvalumab có một nền tảng sinh học khá hợp lý.
HAIC đưa hóa chất trực tiếp vào động mạch gan, giúp tăng nồng độ thuốc tại khối u gan và giảm phần nào độc tính toàn thân so với hóa trị truyền toàn thân. FOLFOX có thể gây chết tế bào u và có khả năng tạo ra tín hiệu miễn dịch tại vi môi trường khối u.
Lenvatinib vừa ức chế tạo mạch, vừa có thể làm thay đổi vi môi trường miễn dịch quanh u theo hướng thuận lợi hơn cho miễn dịch trị liệu.
Durvalumab chặn PD-L1, giúp tế bào T nhận diện và tấn công tế bào ung thư tốt hơn.
Nhóm tác giả cũng nêu giả thuyết rằng sự kết hợp giữa hóa chất truyền động mạch gan, điều trị đích và miễn dịch có thể tạo hiệu ứng cộng hưởng, làm tăng độ sâu đáp ứng và tăng cơ hội chuyển đổi phẫu thuật ở một số bệnh nhân.
Đây là lý do phác đồ này đáng nghiên cứu tiếp. Nhưng cơ sở sinh học tốt không thay thế được thử nghiệm đối chứng. Trong y học ung thư, cơ chế nghe hay mà thất bại trên lâm sàng là chuyện xảy ra đều như lịch tái khám.
An toàn điều trị ra sao?
Về an toàn, nghiên cứu ghi nhận phần lớn biến cố bất lợi ở mức độ nhẹ đến vừa. Có 85,0% bệnh nhân gặp tác dụng phụ độ 1–2. Tăng ALT độ 3 và giảm tiểu cầu độ 3 mỗi loại gặp ở 2 bệnh nhân, tương đương 5,0%. Không ghi nhận biến cố bất lợi độ 4.
Đây là dữ liệu an toàn khá thuận lợi trong một phác đồ phối hợp ba thành phần.
Nhưng cần nhắc lại: bệnh nhân trong nghiên cứu được chọn lọc kỹ, có chức năng gan Child-Pugh A. Trong thực tế, nhiều bệnh nhân ung thư gan tại Việt Nam đến viện khi đã xơ gan, vàng da, báng bụng, tiểu cầu thấp, bilirubin tăng hoặc thể trạng yếu. Với nhóm đó, độ an toàn có thể rất khác.
Một phác đồ chịu được ở bệnh nhân gan còn tốt chưa chắc chịu được ở bệnh nhân gan đã đuối. Gan không đọc bài báo để cố gắng theo chuẩn nghiên cứu.
Hạn chế lớn nhất: nghiên cứu một nhánh, chỉ 40 bệnh nhân
Điểm phải nhấn mạnh nhất của HILL là hạn chế thiết kế.
Đây là nghiên cứu pha 2, một nhánh, không có nhóm so sánh trực tiếp. Không có nhóm dùng phác đồ chuẩn khác, không có ngẫu nhiên, không có đối chứng. Vì vậy, rất khó biết phần lợi ích đến từ phác đồ ba thuốc, phần nào đến từ chọn bệnh nhân, phần nào đến từ kỹ thuật HAIC tại trung tâm có kinh nghiệm, phần nào đến từ sinh học khối u thuận lợi.
Cỡ mẫu cũng nhỏ, chỉ 40 bệnh nhân.
Chính nhóm tác giả thừa nhận cần có thử nghiệm pha 3 ngẫu nhiên, quy mô lớn để xác nhận kết quả.
Vì vậy, cách đọc đúng là: HILL là một tín hiệu rất hứa hẹn, đủ mạnh để thúc đẩy nghiên cứu tiếp theo, nhưng chưa đủ để thay đổi chuẩn điều trị toàn cầu.
Ý nghĩa với bệnh nhân ung thư gan ở Việt Nam
Ở Việt Nam, ung thư gan thường liên quan đến viêm gan B mạn, xơ gan, rượu hoặc gan nhiễm mỡ chuyển hóa. Nhiều bệnh nhân phát hiện ở giai đoạn không còn phẫu thuật được.
Với nhóm này, điều trị hiện nay có thể gồm thuốc toàn thân như atezolizumab + bevacizumab, durvalumab + tremelimumab, lenvatinib, sorafenib hoặc các lựa chọn khác tùy tình trạng bệnh, bảo hiểm, chi phí và khả năng tiếp cận. Một số trung tâm có thể triển khai TACE, HAIC, xạ trị, đốt u hoặc phối hợp đa mô thức.
Nghiên cứu HILL gợi ý rằng chiến lược kết hợp điều trị tại chỗ bằng HAIC với thuốc đích và miễn dịch có thể là một hướng đi đáng theo dõi, đặc biệt với những bệnh nhân còn chức năng gan tốt, thể trạng tốt, khối u chủ yếu trong gan và được đánh giá bởi hội đồng đa chuyên khoa.
Nhưng bệnh nhân không nên hiểu đây là “phác đồ mới ai cũng nên dùng”. HAIC đòi hỏi kỹ thuật can thiệp mạch, kinh nghiệm trung tâm, theo dõi sát và lựa chọn bệnh nhân cẩn thận. Durvalumab và lenvatinib cũng có độc tính, chi phí và điều kiện sử dụng riêng.
Câu hỏi đúng không phải là “phác đồ này có hay không?”. Câu hỏi đúng là “bệnh nhân này có phù hợp không, gan còn chịu được không, mục tiêu điều trị là gì, và có trung tâm đủ kinh nghiệm không?”.
Người bệnh nên hỏi bác sĩ điều gì?
Nếu bệnh nhân ung thư gan được nói là không phẫu thuật được, gia đình nên hỏi bác sĩ các câu hỏi cụ thể:
Bệnh đang ở giai đoạn nào?
Chức năng gan là Child-Pugh A, B hay C?
Có xâm lấn tĩnh mạch cửa hoặc di căn ngoài gan không?
Khối u còn chủ yếu trong gan hay đã lan rộng?
Có phù hợp với điều trị toàn thân không?
Có thể cân nhắc TACE, HAIC, xạ trị hoặc phối hợp đa mô thức không?
Mục tiêu là kiểm soát bệnh, giảm triệu chứng, kéo dài sống hay có cơ hội chuyển đổi phẫu thuật?
Chi phí, độc tính và lịch theo dõi ra sao?
Những câu hỏi này quan trọng hơn việc chỉ hỏi “thuốc nào mạnh nhất”. Trong ung thư gan, thuốc mạnh mà gan không chịu được thì không còn là mạnh. Nó chỉ là một cách làm bệnh nhân mệt hơn.
Kết luận
Nghiên cứu HILL cho thấy FOLFOX-HAIC kết hợp lenvatinib và durvalumab có hoạt tính rất hứa hẹn trong ung thư gan không phẫu thuật được: ORR 75,0%, PFS trung vị 15,8 tháng, sống còn toàn bộ 2 năm 94,0%, và 17,5% bệnh nhân được phẫu thuật chuyển đổi R0.
Đây là dữ liệu đáng chú ý, đặc biệt trong bối cảnh ung thư gan tiến triển vẫn là bệnh khó điều trị.
Tuy nhiên, nghiên cứu chỉ là pha 2, một nhánh, 40 bệnh nhân, tất cả đều có chức năng gan Child-Pugh A. Vì vậy, kết quả cần được xác nhận bằng thử nghiệm pha 3 ngẫu nhiên lớn hơn trước khi xem là chuẩn điều trị.
Thông điệp hợp lý nhất là: HILL mở ra một hướng điều trị rất đáng theo dõi, nhất là chiến lược phối hợp HAIC với thuốc đích và miễn dịch nhằm tăng đáp ứng và tạo cơ hội chuyển đổi phẫu thuật. Nhưng trong thực hành, bệnh nhân cần được chọn lọc kỹ, điều trị tại nơi có kinh nghiệm, và phải cân bằng giữa lợi ích, độc tính, chi phí và mục tiêu điều trị.
Ung thư gan không cần những lời hứa quá đà. Nó cần dữ liệu tốt, hội đồng đa chuyên khoa tốt, và một kế hoạch đủ thực tế cho từng bệnh nhân.
Tài liệu tham khảo
Li SH, Zuo ZJ, Lu LH, et al. HILL: the efficacy and safety of hepatic arterial infusion chemotherapy with the FOLFOX regimen combined with lenvatinib and the PD-L1 inhibitor durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective, single-arm, phase 2 clinical trial. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2026;11:181.
ClinicalTrials.gov. The Efficacy of Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy (HAIC) Combine Lenvatinib and Durvalumab (HILL) in Advanced Hepatocellular Carcinoma. NCT04961918.
