Tại "Diễn đàn hội nghị thượng đỉnh về bệnh gan đồng bằng sông Dương Tử lần thứ sáu và Hội nghị chuyên đề về chẩn đoán và điều trị đa ngành các khối u gan", Giáo sư Liu Lianxin từ Bệnh viện trực thuộc đầu tiên của Đại học Khoa học và Công nghệ Trung Quốc đã chia sẻ "Những vấn đề nóng trong điều trị bổ trợ sau phẫu thuật và trước phẫu thuật Liệu pháp tân bổ trợ cho bệnh ung thư gan".

1. Thăm dò điểm nóng điều trị bổ trợ sau mổ ung thư gan

Hiện tại, nhiều mô hình điều trị bổ trợ đang được khám phá trong ung thư gan, nhưng không có kế hoạch điều trị bổ trợ tiêu chuẩn được quốc tế công nhận, hiệu quả cao và độc tính thấp là những cân nhắc quan trọng đối với kế hoạch điều trị bổ trợ. Các hướng dẫn của Trung Quốc về chẩn đoán và điều trị ung thư gan nguyên phát gợi ý rằng đối với những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tái phát cao, có thể thực hiện các biện pháp can thiệp tích cực, bao gồm thuốc kháng vi-rút, nút mạch (TACE), liệu pháp miễn dịch, hóa trị và thuốc nhắm đích.

Trong số đó, liệu pháp kháng vi-rút bao gồm entecavir/tenofovir và thuốc kháng virus HCV; liệu pháp tại chỗ bao gồm TACE, hóa trị truyền động mạch gan (HAIC), xạ trị; liệu pháp miễn dịch bao gồm thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, interferon; thuốc nhắm đích bao gồm Levantinib... và các chất ức chế khác tyrosine kinase khác (TKIs) ; thuốc kháng sinh mạch như bevacizumab; [1-2] .

Liệu pháp TACE có thể được sử dụng như liệu pháp bổ trợ sau phẫu thuật cho những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao, chẳng hạn như những bệnh nhân có xâm lấn vi mạch (MVI), nhiều khối u và đường kính khối u > 5 cm; thuốc nucleoside hoặc interferon có thể được sử dụng để điều trị HBV - ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) liên quan. Liệu pháp kháng vi-rút sau phẫu thuật; Huaier Granules có thể được sử dụng để điều trị bổ trợ sau phẫu thuật HCC; xạ trị có thể được sử dụng để điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cho bệnh nhân có biên độ cắt gan hẹp kết hợp với MVI; có thể sử dụng thymosin α hoặc liệu pháp miễn dịch tiếp nhận để điều trị bổ trợ sau phẫu thuật HCC; HAIC , hóa trị truyền tĩnh mạch cửa (PVC) và hóa trị liệu toàn thân có thể được sử dụng làm liệu pháp bổ trợ sau phẫu thuật cho bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao. Về các loại thuốc toàn thân, sorafenib không được khuyến cáo cho liệu pháp bổ trợ sau phẫu thuật. Hiện nay, có rất nhiều nghiên cứu điều trị bổ trợ như thuốc nhắm đích, thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, hóa trị liệu toàn thân và thuốc kháng vi-rút trực tiếp (DAAs) điều trị kháng vi-rút cho HCC liên quan đến HCV đang được tiến hành [3] .

Liệu pháp toàn thân hoặc kết hợp với TACE là lựa chọn điều trị bổ trợ chính cho bệnh nhân HCC ở Trung Quốc. Bệnh viện Trung Sơn trực thuộc Đại học Phúc Đán đã thực hiện một nghiên cứu sử dụng phương pháp khảo sát bảng câu hỏi để điều tra những bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ HCC tại 27 bệnh viện ở Trung Quốc trong 2 năm qua. Tổng cộng có 2220 bảng câu hỏi hợp lệ đã được thu thập (2183 từ Bệnh viện Trung Sơn và 26 từ các bệnh viện khác) .37 bản từ bệnh viện). Trong số những người được hỏi, 62% bệnh nhân đã được điều trị bổ trợ, 56% đã được điều trị toàn thân (hóa trị liệu, TKIs, liệu pháp miễn dịch và y học cổ truyền Trung Quốc), 27% đã được điều trị toàn thân bằng TACE+ và 17% chỉ được điều trị bằng TACE.

Nghiên cứu STORM đã phát hiện ra rằng liệu pháp sorafenib bổ trợ sau khi điều trị tận gốc HCC đã thất bại trong việc kéo dài đáng kể thời gian sống sót không tái phát (PFS), thời gian tái phát và thời gian sống sót chung của bệnh nhân.

Một thử nghiệm lâm sàng tiến cứu, đơn nhóm, đa trung tâm đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của thuốc bổ trợ lenvatinib ở những bệnh nhân có nguy cơ tái phát bệnh cao. PFS trung vị dài hơn so với các biện pháp kiểm soát lịch sử (mRFS 16,5 so với 9,03 tháng), nhưng những phát hiện này cần được nghiên cứu thêm trong các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng trong tương lai.

Trung tâm lớn y khoa của Trung Quốc đã khởi xướng một nghiên cứu thực tế hồi cứu đa trung tâm để khám phá tính hiệu quả và an toàn của donafenib như một liệu pháp bổ trợ ở những bệnh nhân ung thư gan tái phát có nguy cơ cao sau phẫu thuật cắt gan. Tỷ lệ PFS 1 năm ở nhóm fenib là 88,5% so với 66,6%, p=0,04.

Ngoài ra, một nghiên cứu thuần tập tiến cứu, đa trung tâm (nghiên cứu LANCE) bao gồm 184 bệnh nhân HCC có nguy cơ tái phát cao sau phẫu thuật. và thời gian phản hồi (TTR). Kết quả nghiên cứu cho thấy đối với những bệnh nhân có nguy cơ tái phát sau phẫu thuật cao, DFS trung bình của lenvatinib + TACE so với TACE là 17,0 so với 9,0 tháng. DFS trung bình trong nhóm lenvatinib+TACE là 17,0 tháng ( 95%CI 12,0-24,0 ) , dài hơn đáng kể so với nhóm TACE (9,0 tháng; 95%CI 7,0-14,0, P=0,0228; HR 0,6, 95 % CI 0,4-1,0). Các tác dụng phụ cấp 3/4 phổ biến (≥5%) ở nhóm lenvatinib + TACE bao gồm tăng huyết áp ( 19,6 % ), tiêu chảy ( 15,2 %) , chảy máu nướu ( 13,0 % ), hội chứng tay chân ( 8,7 % ), đau khớp ( 5,4 % ), giảm chức năng gan ( 5,4 % ) [4] .

Cũng có nhiều nghiên cứu thăm dò về liệu pháp miễn dịch trong điều trị bổ trợ sau mổ ung thư gan. Một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II, đa trung tâm, một nhánh, triển vọng đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của nivolumab trong điều trị bổ trợ HCC, bao gồm 53 bệnh nhân có nguy cơ tái phát HCC trung bình/cao, được đưa ra sau khi điều trị bằng Nivolumab cắt bỏ/cắt bỏ. Kết quả cho thấy tỷ lệ RFS trong 1 năm của liệu pháp bổ trợ sau phẫu thuật nivolumab là 76,7% và RFS trung bình là 26,0 tháng. gen tái phát có thể dự đoán được [5] .

Nghiên cứu KEYNOTE 937 là một thử nghiệm giai đoạn III, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược do Bệnh viện Trung Sơn thực hiện, dự kiến ​​sẽ thu nhận 950 bệnh nhân, để khám phá tác dụng của pembrolizumab so với giả dược trong điều trị bổ trợ sau phẫu thuật đối với tác dụng phụ của ung thư biểu mô tế bào gan, nghiên cứu nghiên cứu hiện tại đang được theo dõi.

Không có phương pháp điều trị chuẩn và rõ ràng cho liệu pháp bổ trợ sau phẫu thuật đối với HCC có thể cắt bỏ trong các hướng dẫn hiện hành. Chúng ta cần suy nghĩ thêm về các câu hỏi sau:

1. Làm thế nào để xác định bệnh nhân HCC sau phẫu thuật có nguy cơ tái phát cao (MVI/PVTT/kích thước khối u/số lượng khối u/biệt hóa khối u/vỏ nang, v.v.)? 

2. Lựa chọn phương án điều trị bổ trợ sau mổ như thế nào? Càng nhiều càng tốt? (①chỉ điều trị tại chỗ; ②chỉ điều trị bằng thuốc; ③điều trị tại chỗ kết hợp với điều trị bằng thuốc)

3. Đối tượng được hưởng lợi từ các phương pháp điều trị bổ trợ khác nhau là ai? Ý nghĩa hướng dẫn của mẫu bệnh phẩm ung thư gan trước phẫu thuật hoặc các dấu hiệu khác?

2. Thăm dò điểm nóng điều trị tân bổ trợ ung thư gan

Liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ đối với ung thư gan có thể kích hoạt tốt hơn phản ứng miễn dịch của khối u, thu nhỏ khối u và loại bỏ di căn. Liệu pháp tân bổ trợ có những ưu điểm độc đáo:

1. Bệnh nhân trước phẫu thuật có thể tích khối u lớn, nhiều kháng nguyên mới và chức năng hệ thống miễn dịch tương đối hoàn chỉnh, tân chất miễn dịch HCC có thể kích hoạt cơ thể giải phóng nhiều kháng nguyên khối u hơn, kích hoạt số lượng và tập hợp con tế bào T nhiều hơn, kích hoạt đầy đủ phản ứng miễn dịch. ;

2. Các tế bào T được kích hoạt tiếp cận và loại bỏ các tổn thương di căn thông qua các mạch máu và mạch bạch huyết, kích hoạt một loạt các phản ứng miễn dịch chống khối u.

Những lợi thế tiềm năng của liệu pháp tân dược bao gồm:

1. Kiểm soát các tổn thương di căn nhỏ, giảm gánh nặng khối u trước phẫu thuật, tăng tỷ lệ cắt bỏ R0, giảm tái phát và kéo dài thời gian sống sót;

2. Dự đoán sớm đáp ứng điều trị của bệnh nhân;

3. So với điều trị bổ trợ, điều trị tân bổ trợ có liệu trình điều trị ngắn hơn và mức độ tuân thủ điều trị cao hơn.

Liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ đã được chứng minh trong điều trị nhiều loại khối u rắn, bao gồm ung thư vú (bộ ba âm tính), khối u ác tính, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và ung thư bàng quang, và có những lợi ích lâm sàng. Đối với ung thư gan, mục đích của liệu pháp tân bổ trợ là điều trị sớm các vi di căn, thu nhỏ khối u nguyên phát để cắt bỏ và cải thiện PFS và hệ điều hành của bệnh nhân. Điều trị tân bổ trợ cũng tiềm ẩn những rủi ro, đối với những bệnh nhân không nhạy cảm với điều trị, bệnh có thể tiến triển nặng hơn, thậm chí có thể làm mất cơ hội phẫu thuật triệt để, ngoài ra, các phản ứng có hại nghiêm trọng liên quan đến điều trị có thể ảnh hưởng đến phẫu thuật hoặc làm tăng nguy cơ phẫu thuật [6 ].

Tuy nhiên, tỷ lệ PD thấp do điều trị bằng thuốc trong ung thư gan khiến liệu pháp tân dược có hy vọng. Liệu pháp tân bổ trợ có hoạt tính chống khối u cao, cho phép nhiều bệnh nhân thu nhỏ khối u hơn; có thời gian khởi phát nhanh hơn, giảm thời gian chờ đợi phẫu thuật; tỷ lệ thất bại điều trị thấp hơn, tránh khả năng bỏ lỡ cuộc phẫu thuật; phản ứng bất lợi có thể kiểm soát được; G3 thấp hơn TRAE, đặc biệt là độc tính gan thấp hơn.

Vào năm 2022, "Sự đồng thuận của chuyên gia Trung Quốc về liệu pháp tân bổ trợ và chuyển hóa đối với ung thư biểu mô tế bào gan" đã xác định phạm vi của liệu pháp tân bổ trợ. Liệu pháp tân bổ trợ nhằm mục đích giảm tái phát, kết hợp với các hướng dẫn của Trung Quốc và các điều kiện cụ thể của quốc gia, để cắt bỏ triệt để khả thi ban đầu (bao gồm CNLC giai đoạn Ia-IIIa/BCLC giai đoạn A hoặc vượt quá tiêu chí BCLC nhưng có thể cắt bỏ), có các yếu tố nguy cơ tái phát cao sau phẫu thuật Đối với bệnh nhân, điều trị tân dược có thể được xem xét trước khi phẫu thuật. Ngoài ra, một gợi ý về thời gian điều trị tân dược cũng được đưa ra: việc nắm bắt chu trình điều trị tân dược trước mổ là rất quan trọng, cần đảm bảo đạt được mục tiêu điều trị trong khung thời gian giới hạn và “tỷ lệ thất bại” của điều trị tân bổ trợ nên được kiểm soát. Chu kỳ điều trị tân dược thường được khuyến nghị là 1,5-3 tháng (tối đa không quá 4 tháng), và phẫu thuật nên được thực hiện càng sớm càng tốt sau khi đạt được mục tiêu điều trị (bất kể tổn thương có co lại hay không) [7] .

Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 đơn trung tâm, nhãn mở, đơn nhánh để khám phá hiệu quả của liệu pháp tân bổ trợ kháng thể đơn dòng cimipril PD-1 đối với ung thư biểu mô tế bào gan có thể cắt bỏ. Tiêu chí thu nhận là HCC giai đoạn Ib, II và IIIa có thể cắt bỏ được xác nhận bằng hình ảnh hoặc sinh thiết mô Tổng cộng có 21 bệnh nhân được đưa vào, trong đó 20 bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ. Kết quả cho thấy 3/20 (15%) hoại tử u hoàn toàn, 7/20 (35%) hoại tử u đáng kể, 13/20 (65%) hoại tử u < 50%, an toàn tốt[8 ] .

Nhiều nghiên cứu đã cố gắng cải thiện tỷ lệ đáp ứng một phần (PR) bằng liệu pháp phối hợp, nhưng vẫn chưa đủ. Trung tâm cũng sàng lọc các mục tiêu phân tử và chiến lược can thiệp đối với khả năng kháng liệu pháp miễn dịch ung thư gan thông qua phiên mã không gian và giải trình tự tế bào đơn, đồng thời phát hiện ra rằng hàng rào miễn dịch khối u do đại thực bào Spp1+ tạo ra dẫn đến khả năng kháng liệu pháp miễn dịch kháng thể đơn dòng PD-1 ung thư gan và kháng thể đơn dòng Spp1 kháng thể hiệp đồng Tác dụng làm nhạy cảm kháng thể đơn dòng PD-1 trong điều trị ung thư gan.

Một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II ngẫu nhiên, nhãn mở, đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp của nivolumab đơn trị liệu so với nivolumab cộng với ipilimumab trong điều trị chu phẫu đối với HCC có thể cắt bỏ mặc dù có phối hợp. So với nivolumab, đánh giá tỷ lệ đáp ứng khách quan trước phẫu thuật (ORR) thấp hơn trong nhóm , nhưng mPR cũng tương tự và kéo dài đáng kể thời gian tiến triển bệnh (TTP) và thời gian sống không bệnh tiến triển ( PFS ).

Nghiên cứu TALENT do Giáo sư Kuang Ming từ Bệnh viện liên kết đầu tiên của Đại học Sun Yat-sen đứng đầu là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II có kiểm soát không ngẫu nhiên, khám phá tác dụng của tislelizumab tân dược trước phẫu thuật hoặc kết hợp với lenvatinib đối với bệnh ung thư gan tái phát. Nghiên cứu cho thấy ORR của phóng xạ là 18,2%, xác nhận rằng điều trị tân bổ trợ bằng tislelizumab ở những bệnh nhân bị HCC tái phát có tính an toàn và hiệu quả cao.

Trong nghiên cứu KEYNOTE-524, sự kết hợp giữa pembrolizumab và lenvatinib cho thấy hiệu quả đầy hứa hẹn và độc tính có thể kiểm soát được.

NeoLeap-HCC là một nghiên cứu giai đoạn II, đa trung tâm, một nhóm, nhãn mở được thiết kế để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của lenvatinib kết hợp với pembrolizumab như một liệu pháp tân bổ trợ cho HCC có thể cắt bỏ. Tóm lại, các nghiên cứu hạn chế cho thấy phẫu thuật hiếm khi bị hủy bỏ hoặc trì hoãn do AE.

Điều trị tân bổ trợ có cần kết hợp với điều trị bổ trợ sau phẫu thuật không? Trong các nghiên cứu hiện có về liệu pháp toàn thân tân bổ trợ, tỷ lệ RFS dường như cao hơn khi kế hoạch điều trị liên quan đến trước và sau phẫu thuật so với trước phẫu thuật đơn thuần, nhưng so sánh trực tiếp thì thiếu. Phẫu thuật có cần thiết cho liệu pháp tân dược không? Nghiên cứu TALENTop đang diễn ra đang khám phá vấn đề này.

Các vấn đề và khó khăn hiện tại trong điều trị tân bổ trợ:

1. Dân số mục tiêu: liệu tất cả HCC có thể cắt bỏ có cần được xem xét để điều trị tân dược hay không;

2. Kế hoạch điều trị: Liệu một mình kháng thể đơn dòng PD-1 có đủ không? Làm thế nào để kiểm soát tỷ lệ thất bại? Chu kỳ điều trị tân bổ trợ? Liệu pháp bổ trợ kết hợp sau phẫu thuật có cần thiết không?

3. Điểm cuối nghiên cứu: MPR có thể phản ánh đầy đủ hiệu quả của liệu pháp tân dược không? Lựa chọn điểm cuối thay thế có tương quan hệ điều hành cao?

4. Biện pháp xử trí sau khi có tiến triển: mổ càng sớm càng tốt sau khi có tiến triển hay còn chỗ chờ?

Vì vậy MDT điều trị ung thư gan cần phải xuyên suốt các giai đoạn điều trị ung thư gan chu phẫu.

Tóm tắt

1. Tỷ lệ tái phát sau mổ cao của bệnh nhân ung thư gan vẫn hạn chế tiến độ phẫu thuật điều trị ung thư gan, điều trị tân bổ trợ trước mổ và hậu phẫu là điểm nóng nghiên cứu nhằm giảm tái phát ung thư gan sau mổ;

2. Việc áp dụng liệu pháp toàn thân đang tiến triển, bổ sung cho điều trị phẫu thuật và nâng cao lợi ích lâm sàng. Việc khám phá liệu pháp toàn thân cho sự kết hợp chu phẫu đang diễn ra sôi nổi.Kết quả sơ bộ cho thấy nó có thể cải thiện kết quả sống sót.Những vấn đề nóng bỏng và nghi vấn vẫn cần được giải đáp bằng bằng chứng y học dựa trên bằng chứng cấp cao;

3. Kết quả của một số nghiên cứu pha III quy mô lớn về điều trị tân bổ trợ và hỗ trợ điều trị ung thư gan sẽ được công bố trong thời gian tới, hứa hẹn sẽ mang lại những thay đổi mới trong điều trị tân bổ trợ và hỗ trợ điều trị

Nguồn tham khảo

[1]Lu et al. Semin Liver Dis 2014; 34: 427-434.

[2]Lu et al. Expert Review of Gastroenterology&Hepatology 2019.

[3] Chen Xiaoping et al. Chinese expert consensus on prevention and treatment of recurrence after hepatectomy for hepatocellular carcinoma (2020 edition).

[4]Chen JH, et al. 2021 ESMO. 945P.

[5]Kudo M, et al.2021 ASCO Abstract 4070.

[6] In 2022, Liver Tumor Branch of China Medical Insurance Association, Chinese Expert Consensus on Neoadjuvant and Transformation Therapy for Hepatocellular Carcinoma.

[7] Liver Tumor Branch of China Association for the Promotion of International Exchange in Healthcare, MDT Expert Group of Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College.

[8] 2021 American Association for Cancer Research (AACR).