Điều trị ung thư gan, đặc biệt ung thư biểu mô tế bào gan, đang thay đổi rất nhanh. Nếu trước đây bác sĩ thường chia khá rõ: trung gian thì TACE, tiến xa thì thuốc toàn thân, thất bại thì đổi thuốc khác; thì hiện nay các ranh giới đó đang bị kéo giãn. TACE bắt đầu phối hợp miễn dịch và thuốc đích. Sau miễn dịch thất bại, câu hỏi không còn là “tiếp tục miễn dịch cho vui không”, mà là tiếp tục kiểu gì, đổi cơ chế gì, chọn bệnh nhân nào. Ở tuyến sau, các thuốc nhắm GPC3 bắt đầu tạo tín hiệu.
ASCO 2026 có nhiều dữ liệu đáng chú ý trong HCC. Nổi bật gồm EMERALD-3, CARES-336, IMbrave251, SINOVA, BGB-B2033 và MRG006A. Sáu nghiên cứu này không kể cùng một câu chuyện. Chúng đại diện cho ba hướng lớn.
Thứ nhất, HCC giai đoạn trung gian đang bước vào thời kỳ TACE phối hợp điều trị toàn thân.
Thứ hai, HCC tiến triển sau miễn dịch cần chiến lược tuần tự thông minh hơn, không phải tiếp tục cùng một kháng thể miễn dịch chỉ vì “đang quen tay”.
Thứ ba, GPC3 nổi lên như một đích điều trị đáng chú ý ở HCC đã qua nhiều dòng thuốc.
Điều đáng mừng là có thêm cơ hội. Điều đáng lo là độc tính, chi phí, chọn bệnh nhân và chức năng gan vẫn là những cái khóa rất thật. Ung thư gan vốn không bao giờ dễ tính, và gan xơ thì lại càng không có nghĩa vụ chiều lòng phác đồ đẹp trên slide.
EMERALD-3: STRIDE ± lenvatinib phối hợp TACE cải thiện PFS
EMERALD-3 là nghiên cứu pha 3 toàn cầu, đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở, có làm mù phía nhà tài trợ. Nghiên cứu tuyển bệnh nhân HCC không cắt được nhưng còn phù hợp TACE.
Tiêu chí chính khá chặt:
Child-Pugh A,
ECOG PS 0–1,
không có di căn ngoài gan,
loại trừ huyết khối tĩnh mạch cửa Vp3/Vp4,
chưa điều trị toàn thân trước đó.
Tổng cộng có 760 bệnh nhân, chia thành ba nhóm:
Nhóm A: STRIDE + lenvatinib + TACE.
Nhóm B: STRIDE + TACE.
Nhóm C: TACE đơn thuần.
STRIDE là phác đồ gồm một liều tremelimumab kết hợp durvalumab, sau đó duy trì durvalumab.
Kết quả cho thấy nhóm A cải thiện PFS rõ so với TACE đơn thuần:
PFS trung vị: 13,0 tháng so với 9,8 tháng.
HR: 0,70.
P = 0,0007.
Tỷ lệ PFS 12 tháng: 56,2% so với 42,9%.
Nhóm B, tức STRIDE + TACE, cũng có PFS tốt hơn TACE:
PFS trung vị: 12,9 tháng so với 8,1 tháng.
HR: 0,71.
Tuy nhiên, do giới hạn tầng bậc thống kê, kết quả nhóm B được xem chủ yếu là mô tả.
Về OS, dữ liệu chưa đủ thuyết phục để tuyên bố chiến thắng cuối cùng. Nhóm A có OS trung vị 39,5 tháng so với 34,7 tháng ở TACE, HR 0,84, chưa đạt ý nghĩa thống kê. Nhóm B có xu hướng OS tốt hơn nhưng cũng cần thêm theo dõi.
Về đáp ứng khối u, ORR xác nhận theo RECIST v1.1 lần lượt là:
STRIDE + lenvatinib + TACE: 38,9%.
STRIDE + TACE: 40,8%.
TACE: 27,0%.
Điểm thú vị là thêm lenvatinib vào STRIDE + TACE không làm ORR cao hơn. Đây là chi tiết đáng suy nghĩ. Thuốc nhiều hơn không phải lúc nào cũng đồng nghĩa hiệu quả hơn; đôi khi chỉ đồng nghĩa tác dụng phụ nhiều hơn. Một bài học đơn giản mà y học phải trả rất nhiều tiền để kiểm tra.
Về an toàn, độc tính tăng rõ ở nhóm phối hợp:
AE độ 3–4: 71,4% ở nhóm A, 64,0% ở nhóm B, 28,6% ở nhóm TACE.
Ngừng bất kỳ thuốc nghiên cứu vì AE ở nhóm A: 35,5%.
Thông điệp của EMERALD-3: STRIDE nền tảng phối hợp TACE có thể cải thiện PFS và ORR, nhưng OS cần thêm thời gian. Vai trò cộng thêm của lenvatinib trên nền STRIDE + TACE cần đọc rất thận trọng.
CARES-336: camrelizumab + apatinib + TACE cải thiện PFS
CARES-336 là nghiên cứu pha 3 đa trung tâm, nhãn mở, ngẫu nhiên, đánh giá camrelizumab phối hợp apatinib và TACE so với TACE đơn thuần ở HCC không cắt được.
Bệnh nhân được tuyển nếu:
từ 18 tuổi trở lên,
HCC không phù hợp điều trị triệt căn nhưng còn phù hợp TACE,
ECOG PS 0–1,
Child-Pugh A,
không có di căn ngoài gan,
không có xâm lấn mạch máu lớn,
có thể có Vp1/Vp2.
Bệnh nhân được chia 1:1:
Camrelizumab 200 mg mỗi 3 tuần + apatinib 250 mg mỗi ngày + TACE.
TACE đơn thuần.
Nghiên cứu có điểm đáng chú ý: đây là nghiên cứu then chốt được cơ quan quản lý đồng ý dùng mRECIST làm tiêu chí đánh giá chính cho PFS.
Tổng cộng có 423 bệnh nhân:
Nhóm phối hợp: 214.
Nhóm TACE: 209.
Phần lớn là HCC liên quan HBV, BCLC B khoảng 64%, khoảng 10% có xâm lấn tĩnh mạch cửa.
Kết quả chính theo BIRC/mRECIST:
PFS trung vị: 11,1 tháng so với 8,3 tháng.
HR: 0,73.
P một phía: 0,0127.
Theo RECIST v1.1:
PFS trung vị: 13,9 tháng so với 9,5 tháng.
HR: 0,67.
ORR theo mRECIST:
Nhóm phối hợp: 60,3%.
TACE: 45,5%.
DCR:
85,5% so với 74,6%.
DoR trung vị:
16,6 tháng so với 8,2 tháng.
OS chưa trưởng thành, HR 0,76, khoảng tin cậy còn rộng.
Nhưng độc tính là vấn đề lớn:
TRAE độ ≥3: 73,7% ở nhóm phối hợp so với 28,7% ở TACE.
TRAE nghiêm trọng: 31,0% so với 4,3%.
Có 3 ca tử vong liên quan điều trị ở nhóm phối hợp.
CARES-336 củng cố hướng TACE + miễn dịch + kháng VEGF/TKI có thể cải thiện PFS và đáp ứng u. Nhưng đổi lại là độc tính đáng kể. Vì vậy, đây không phải câu chuyện “cứ trung gian là phối hợp hết”. Bệnh nhân Child-Pugh A trên giấy vẫn có thể rất khác nhau ngoài đời: thể tích u, dự trữ gan, tiểu cầu, tăng áp cửa, tuổi, bệnh nền, khả năng chịu độc tính. Phác đồ tốt mà chọn sai bệnh nhân thì cũng có thể thành tai họa có chủ đích.
Bài học từ EMERALD-3 và CARES-336: TACE phối hợp không dành cho tất cả
Hai nghiên cứu EMERALD-3 và CARES-336 cùng chỉ về một hướng: HCC trung gian không còn chỉ là “TACE cho tới khi không TACE nổi nữa”.
Nhưng điều đó không có nghĩa mọi bệnh nhân trung gian đều nên được phối hợp điều trị toàn thân.
Có ít nhất ba câu hỏi phải đặt ra:
Bệnh nhân có thật sự còn phù hợp TACE không?
Gan còn đủ dự trữ để chịu TACE cộng thuốc toàn thân không?
Khối u có nguy cơ TACE thất bại sớm hay không?
Những bệnh nhân u lớn, nhiều nốt, sát ngưỡng tiến triển, nguy cơ TACE lặp lại gây hại gan, hoặc có đặc điểm sinh học hung hãn có thể hưởng lợi hơn từ phối hợp. Ngược lại, một bệnh nhân BCLC B nhẹ, ít nốt, gan tốt, đáp ứng TACE tốt có thể chưa cần gánh thêm độc tính toàn thân ngay.
Nói cách khác, tương lai của HCC trung gian không phải “TACE đơn” hay “TACE phối hợp” theo kiểu chọn phe. Nó sẽ là phân tầng nguy cơ. Rất tiếc cho những ai thích phác đồ một dòng, bệnh nhân thật không gọn như bảng hướng dẫn.
IMbrave251: sau Atezo+Bev thất bại, tiếp tục PD-L1 không cải thiện SO
IMbrave251 là nghiên cứu rất quan trọng vì nó trả lời một câu hỏi mà phòng khám gặp liên tục: bệnh nhân HCC đã dùng atezolizumab + bevacizumab, sau đó bệnh tiến triển, vậy có nên tiếp tục atezolizumab và thêm TKI không?
Nghiên cứu pha 3 này tuyển bệnh nhân HCC tiến triển tại chỗ hoặc di căn, đã dùng Atezo+Bev tuyến một và bệnh tiến triển. Bệnh nhân phải dùng ít nhất 4 chu kỳ Atezo+Bev và có ít nhất 2 lần đánh giá hình ảnh, trong đó từng có CR, PR hoặc SD. Nói cách khác, đây chủ yếu là nhóm từng kiểm soát được bệnh rồi kháng mắc phải, không phải nhóm tiến triển ngay từ đầu.
Tổng cộng có 554 bệnh nhân.
Bác sĩ chọn trước TKI: lenvatinib hoặc sorafenib. Sau đó bệnh nhân được ngẫu nhiên:
Atezolizumab + TKI.
TKI đơn thuần.
Trong thực tế, khoảng 92% bệnh nhân được chọn lenvatinib, nên nghiên cứu này gần như phản ánh câu hỏi: tiếp tục atezolizumab + lenvatinib có hơn lenvatinib đơn thuần không?
Kết quả cuối cùng: không đạt OS chính.
OS trung vị:
Atezolizumab + TKI: 14,6 tháng.
TKI đơn thuần: 12,5 tháng.
HR: 0,88.
P = 0,2115.
PFS gần như không khác:
4,3 tháng so với 4,8 tháng.
HR: 1,05.
ORR:
7,5% so với 5,8%.
Thông điệp rất rõ: sau Atezo+Bev thất bại, việc tiếp tục cùng một kháng thể PD-L1 rồi thêm TKI hiện chưa có bằng chứng cải thiện OS.
Đây là dữ liệu quan trọng vì nó chặn lại một thói quen rất người: thuốc miễn dịch đang dùng rồi, bệnh từng ổn rồi, hay là cứ giữ lại thêm chút nữa. Nghe tình cảm, nhưng ung thư không nhận xử lý theo cảm xúc.
Tuy vậy, IMbrave251 không trả lời tất cả câu hỏi. Nó không chứng minh rằng mọi chiến lược miễn dịch sau Atezo+Bev đều vô ích. Nó chỉ nói rằng tiếp tục cùng PD-L1 atezolizumab với TKI chưa đủ. Những hướng khác như đổi cơ chế miễn dịch, PD-1/CTLA-4, PD-1/VEGF, PD-1/TGF-β hoặc thuốc nhắm đích mới vẫn cần nghiên cứu riêng.
SINOVA: song miễn dịch có hiệu quả, nhưng độc tính là bài toán lớn
SINOVA là nghiên cứu pha 3 tại Trung Quốc, đánh giá IBI310 phối hợp sintilimab so với sorafenib trong điều trị tuyến một HCC tiến triển.
IBI310 là kháng thể CTLA-4, sintilimab là kháng thể PD-1. Đây là hướng song miễn dịch.
Nghiên cứu tuyển bệnh nhân HCC tiến triển chưa điều trị toàn thân, gồm BCLC C hoặc BCLC B không phù hợp điều trị tại chỗ, hoặc đã tiến triển sau điều trị tại chỗ.
Bệnh nhân được chia 2:1:
IBI310 + sintilimab.
Sorafenib.
Điểm cần chú ý là trong quá trình nghiên cứu, do vấn đề an toàn, liều IBI310 được chỉnh từ 3 mg/kg mỗi 3 tuần xuống 1 mg/kg mỗi 6 tuần.
Tính đến tháng 8/2022, có 344 bệnh nhân:
IBI310 3 mg/kg: 84.
IBI310 1 mg/kg: 145.
Sorafenib: 115.
Tính đến tháng 1/2026, OS trung vị:
IBI310 3 mg/kg: 44,0 tháng.
IBI310 1 mg/kg: 36,1 tháng.
Sorafenib: 22,9 tháng.
ORR:
IBI310 3 mg/kg: 41,7%.
IBI310 1 mg/kg: 22,1%.
Sorafenib: 2,6%.
PFS trung vị:
13,5 tháng, 6,1 tháng, 2,8 tháng.
Hiệu quả nhìn rất mạnh, đặc biệt ở liều 3 mg/kg. Nhưng độc tính cũng mạnh:
TRAE độ ≥3:
IBI310 3 mg/kg: 60,7%.
IBI310 1 mg/kg: 34,7%.
Sorafenib: 35,1%.
Ngừng thuốc do AE:
25,0%, 6,9%, 0%.
Bài toán của SINOVA không phải “có hiệu quả hay không”. Có tín hiệu hiệu quả. Bài toán là liều nào cân bằng được hiệu quả và an toàn, OS có đủ vững không, đường cong sống còn có bị ảnh hưởng bởi số lượng kiểm duyệt sớm, điều trị sau đó và chọn bệnh nhân không.
Cũng không nên đem IBI310 so một cách đơn giản với ipilimumab trong các phác đồ khác. Cùng là CTLA-4 không có nghĩa liều và độc tính quy đổi 1:1. Thuốc sinh học không phải cân đường bán ngoài chợ.
BGB-B2033: GPC3×4-1BB bispecific antibody tạo tín hiệu ở tuyến sau
BGB-B2033 là kháng thể hai đặc hiệu nhắm GPC3 và 4-1BB.
GPC3 là kháng nguyên biểu hiện cao ở nhiều HCC và ít hơn ở mô gan bình thường trưởng thành. 4-1BB là thụ thể đồng kích thích trên tế bào T. Ý tưởng của BGB-B2033 là chỉ kích hoạt 4-1BB khi tiếp cận tế bào u có GPC3, từ đó tạo kích hoạt miễn dịch khu trú hơn và giảm độc tính toàn thân.
Nghiên cứu pha 1 tăng liều dùng BGB-B2033 đơn trị mỗi 3 tuần, liều từ 1 mg đến 1000 mg. Bệnh nhân chủ yếu là HCC tiến triển đã điều trị nhiều dòng, Child-Pugh A, ECOG 0–1, có biểu hiện GPC3 và tổn thương đo được theo RECIST v1.1.
Tính đến tháng 4/2026, có 61 bệnh nhân, trong đó 60 là HCC.
Đặc điểm rất nặng:
Trung vị đã qua 2 dòng điều trị.
96,7% từng dùng PD-1/PD-L1.
78,7% từng dùng TKI.
75,4% từng dùng cả PD-1/PD-L1 và TKI.
An toàn tương đối đáng chú ý:
TRAE mọi mức độ: 47,5%.
TRAE độ ≥3: 8,2%.
irAE: 6,6%, không có irAE độ ≥3.
Chỉ có 1 DLT là ALT tăng độ 3, hồi phục sau tạm ngừng thuốc.
Tín hiệu hiệu quả xuất hiện ở nhóm liều ≥300 mg:
ORR xác nhận:
300 mg: 28,6%.
600 mg: 35,7%.
1000 mg: 20,0%.
Tổng nhóm ≥300 mg: ORR xác nhận 28,9%, ORR chưa xác nhận 31,6%.
Đây là kết quả sớm, cỡ mẫu nhỏ, chưa thể gọi là đột phá. Nhưng trong nhóm HCC đã qua PD-1/PD-L1 và TKI, ORR khoảng gần 30% là tín hiệu đáng theo dõi. GPC3 có thể là một cách đưa HCC tuyến sau vào thời kỳ chọn lọc đích rõ hơn.
MRG006A: ADC nhắm GPC3, hiệu quả cao hơn ở nhóm GPC3 cao
MRG006A là thuốc ADC nhắm GPC3. Ý tưởng là dùng kháng thể nhận diện GPC3 trên tế bào ung thư gan, sau đó đưa tải độc tế bào vào trong u.
MRG006A-001 là nghiên cứu pha 1/2, nhãn mở, đa trung tâm, gồm phần tăng liều và tối ưu liều/mở rộng.
Bệnh nhân dùng MRG006A liều 1,6–6,4 mg/kg mỗi 3 tuần. Giai đoạn mở rộng yêu cầu GPC3 biểu hiện trung bình hoặc cao.
Tại liều 6,4 mg/kg, độc tính huyết học là vấn đề lớn: cả 6 bệnh nhân đều có giảm tiểu cầu độ ≥3, trong đó một trường hợp giảm tiểu cầu độ 4 được xem là DLT. Vì vậy, giai đoạn Ib chọn các liều 3,2; 4,0; 4,8 mg/kg để tối ưu tiếp.
Trong Ib, có 26 bệnh nhân HCC tiến triển GPC3 trung bình/cao:
61,5% BCLC C.
Trung vị đã qua 2 dòng điều trị.
96,2% từng dùng miễn dịch checkpoint và kháng sinh mạch.
Trong 25 bệnh nhân đánh giá được:
ORR: 23,1%.
DCR: 68,0%.
Clinical benefit rate: 32,0%.
Ở nhóm GPC3 cao:
ORR: 33,3%.
DCR: 75,0%.
Clinical benefit rate: 50,0%.
PFS trung vị: 7,0 tháng.
DoR trung vị: 4,2 tháng.
Về an toàn:
TRAE mọi mức độ: 92,3%.
TRAE độ ≥3: 42,3%.
Tác dụng phụ thường gặp gồm giảm tiểu cầu, bilirubin tăng, AST tăng, giảm bạch cầu, buồn nôn.
Không có ngừng thuốc vĩnh viễn liên quan điều trị và không có tử vong liên quan điều trị.
Tín hiệu rất hợp lý: bệnh nhân GPC3 cao đáp ứng tốt hơn. Đây là hướng mà HCC rất cần: không chỉ “có thuốc mới”, mà là “chọn đúng người có đích phù hợp”. Tuy nhiên, độc tính huyết học, đặc biệt giảm tiểu cầu, sẽ là vấn đề cần kiểm soát rất kỹ, nhất là ở bệnh nhân HCC vốn thường có xơ gan và tiểu cầu thấp sẵn.
Ba trục lớn sau ASCO 2026 trong HCC
Nhìn tổng thể, ASCO 2026 cho thấy điều trị HCC đang đi theo ba trục.
1. HCC trung gian: TACE phối hợp, nhưng phải phân tầng
EMERALD-3 và CARES-336 đều cho thấy phối hợp TACE với điều trị toàn thân có thể cải thiện PFS và ORR. Nhưng OS chưa đủ trưởng thành hoặc chưa rõ, trong khi độc tính tăng đáng kể.
Vì vậy, tương lai không nên là “TACE + thuốc toàn thân cho tất cả”. Tương lai phải là chọn đúng bệnh nhân:
nguy cơ TACE thất bại sớm,
u nhiều hoặc u lớn,
gánh nặng trong gan cao,
dự trữ gan còn tốt,
không có tăng áp cửa nặng,
có khả năng chịu độc tính và theo dõi sát.
2. HCC sau miễn dịch: không tiếp tục PD-L1 theo thói quen
IMbrave251 là nghiên cứu rất quan trọng vì nó nói rõ: sau Atezo+Bev thất bại, tiếp tục atezolizumab rồi thêm TKI không cải thiện OS.
Điều này buộc bác sĩ phải nghĩ lại chiến lược sau miễn dịch:
bệnh nhân tiến triển kiểu nào,
gan còn Child-Pugh A thật không,
có tiến triển nhanh hay oligoprogression,
có thể dùng TKI nào,
có nên đổi cơ chế miễn dịch không,
có thử nghiệm lâm sàng phù hợp không.
3. HCC tuyến sau: GPC3 là đích đáng chú ý
BGB-B2033 và MRG006A đều còn sớm, nhưng cùng chỉ về một hướng: HCC có thể bước vào thời kỳ điều trị theo đích rõ hơn, đặc biệt GPC3.
Một thuốc là bispecific antibody GPC3×4-1BB, một thuốc là ADC nhắm GPC3. Cả hai đều có tín hiệu ở nhóm đã qua nhiều dòng điều trị. Nhưng cần nghiên cứu lớn hơn để biết hiệu quả có bền không, độc tính có chấp nhận được không, và ngưỡng GPC3 nào mới thật sự chọn đúng bệnh nhân.
Bệnh nhân nên hiểu thế nào?
Nếu đang điều trị ung thư gan, các dữ liệu ASCO 2026 không có nghĩa là ngày mai phác đồ của mọi người sẽ đổi hết. Nhiều thuốc vẫn đang nghiên cứu, nhiều kết quả còn cần theo dõi OS, và không phải quốc gia nào cũng có sẵn thuốc.
Nhưng bệnh nhân và gia đình có thể rút ra vài câu hỏi thực tế để hỏi bác sĩ:
Bệnh của tôi là giai đoạn trung gian hay tiến xa?
Tôi còn phù hợp TACE không?
Gan của tôi Child-Pugh mấy điểm, ALBI thế nào?
Nếu phối hợp TACE với miễn dịch hoặc thuốc đích, lợi ích và độc tính ra sao?
Nếu đã dùng Atezo+Bev và bệnh tiến triển, bước tiếp theo là gì?
Có nên dùng TKI đơn thuần không?
Có thử nghiệm lâm sàng nào phù hợp không?
Khối u của tôi có xét nghiệm được GPC3 hoặc marker liên quan không?
Tiểu cầu, bilirubin và dự trữ gan có đủ để dùng ADC hoặc thuốc mới không?
Trong HCC, điều trị không chỉ nhìn khối u. Phải nhìn cả lá gan. Một thuốc rất mạnh với khối u nhưng làm gan suy thêm thì kết quả vẫn có thể xấu. Ung thư gan luôn là cuộc chiến hai mặt trận: u và gan nền. Khổ thế đấy, một bệnh nhưng thích tính tiền hai lần.
Kết luận
ASCO 2026 cho thấy điều trị ung thư gan đang bước vào giai đoạn tinh vi hơn.
Ở HCC trung gian, EMERALD-3 và CARES-336 củng cố bằng chứng rằng TACE phối hợp điều trị toàn thân có thể cải thiện PFS và ORR. Nhưng OS còn cần trưởng thành và độc tính không nhẹ, nên không thể áp dụng đại trà.
Ở HCC tiến triển sau Atezo+Bev, IMbrave251 cho thấy tiếp tục atezolizumab phối hợp TKI không cải thiện OS so với TKI đơn thuần. Điều này nhấn mạnh nhu cầu chiến lược tuần tự mới, thay vì kéo dài cùng cơ chế miễn dịch một cách máy móc.
Ở tuyến sau, BGB-B2033 và MRG006A cho thấy GPC3 là đích điều trị đáng theo dõi. Cả hai đều còn ở giai đoạn sớm, nhưng tín hiệu đáp ứng trong nhóm đã qua nhiều dòng thuốc cho thấy HCC có thể tiến dần tới điều trị chọn lọc theo đích.
Thông điệp cuối cùng: ASCO 2026 không nói rằng HCC đã dễ trị. Nó nói rằng chúng ta đang có nhiều cách đánh hơn. Nhưng muốn đánh đúng, phải chọn đúng bệnh nhân, đúng giai đoạn, đúng chức năng gan và đúng mục tiêu điều trị.
Với ung thư gan, thêm thuốc không tự động là thêm lợi ích. Đôi khi chỉ là thêm độc tính. Tiến bộ thật sự nằm ở chỗ biết ai cần phối hợp, ai nên tuần tự, ai nên vào thử nghiệm, và ai cần bảo vệ lá gan hơn là đuổi theo một phác đồ hào nhoáng.
