Do bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) thường không có biểu hiện cụ thể ở giai đoạn đầu nên khi phát hiện bệnh, một số lượng lớn bệnh nhân đã ở giai đoạn giữa và giai đoạn cuối, hiệu quả điều trị rất kém. Do đó, các chiến lược điều trị tốt hơn là rất cần thiết để cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân mắc HCC tiến triển. Tại "Diễn đàn hội nghị thượng đỉnh quốc tế về bệnh gan khu vực vịnh lớn lần thứ hai và Hội nghị loại bỏ bệnh viêm gan siêu vi quốc tế năm 2023" , Giáo sư Li Jiaping từ Bệnh viện liên kết đầu tiên của Đại học Sun Yat-sen đã chia sẻ "Các chiến lược điều trị ung thư gan giai đoạn cuối từ nghiên cứu LAUNCH" và Được viết để các bác sĩ lâm sàng tham khảo.

Lenvatinib phối hợp với Hóa trị thuyên tắc xuyên động mạch so với Lenvatinib đơn thuần là phương pháp điều trị đầu tay cho Ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển sớm: Thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên có kiểm soát giai đoạn 3 (LAUNCH) [1] . Kết quả mới nhất của nghiên cứu LAUNCH đã được công bố trên Tạp chí Ung thư lâm sàng, tạp chí học thuật hàng đầu trong lĩnh vực ung thư trên thế giới, năm 2022, các tác giả tương ứng Kuang Ming, Li Jiaping, IF: 50,7.

01 - Bối cảnh nghiên cứu

Trung Quốc có tỷ lệ mắc ung thư gan cao, chiếm gần 50% số ca mắc trên thế giới, trong đó 90% là HCC [2] , và hơn 50% bệnh nhân HCC được chẩn đoán ở giai đoạn muộn [3] . Tỷ lệ sống sót chung (OS) của bệnh nhân trong nhóm lenvatinib không khác biệt so với nhóm sorafenib, nhưng có tỷ lệ đáp ứng cao hơn [4] . Thuyên tắc hóa học xuyên động mạch kết hợp (TACE) là một chiến lược tiềm năng để cải thiện hiệu quả của lenvatinib trong điều trị HCC tiến triển. TACE có thể làm giảm gánh nặng khối u trong thời gian ngắn, nhưng thúc đẩy sự hình thành mạch, có thể dẫn đến di căn và tái phát khối u. Lenvatinib có thể ức chế sự hình thành mạch và tăng sinh tế bào khối u [5] .

Cơ chế lợi ích tiềm năng của lenvatinib kết hợp với TACE như sau: lenvatinib ức chế biểu hiện của VEGF1-3 , đóng vai trò chính trong sự tái phát và di căn của khối u sau TACE; lenvatinib cũng ức chế biểu hiện FGFR1 -4 , FGFR1-4 đóng vai trò quan trọng vai trò trong việc kháng TACE của khối u bằng cách điều chỉnh tăng con đường truyền tín hiệu tiền tạo mạch; y học trở nên khả thi [6] .

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở những bệnh nhân đã được điều trị TACE trước đó, lợi ích sống sót của việc điều trị tiếp theo bằng lenvatinib tốt hơn so với sorafenib [7] . Liệu pháp lenvatinib-TACE tuần tự có thể được sử dụng như một phương pháp điều trị hiệu quả tiếp theo cho những bệnh nhân mắc HCC tiến triển đã tiến triển khi dùng đơn trị liệu bằng lenvatinib [8] . Do đó, lenvatinib kết hợp với TACE là một lựa chọn điều trị hiệu quả cho HCC giai đoạn nặng. Mục đích của nghiên cứu này là để so sánh hiệu quả và độ an toàn của lenvatinib + TACE và đơn trị liệu bằng lenvatinib trong điều trị bước một cho HCC tiến triển.

02 - Phương pháp nghiên cứu

Tiêu chí lựa chọn:

1) Tuổi 18-75;

2) Bệnh nhân ung thư gan nguyên phát tiến triển chưa từng điều trị trước đó hoặc bệnh nhân ung thư gan tái phát sớm và tiến triển chưa điều trị hậu phẫu sau khi cắt bỏ triệt để;

3) Có ít nhất 1 tổn thương đo được. U đơn độc, đường kính ≤10,0cm hoặc nhiều u, số lượng ≤10, gánh nặng u khu trú <50%;

4) Tỷ số ECOG 0-1;

5) Chức năng gan Child-Pugh loại A;

6) Tuổi thọ ≥ 3 tháng;

7) Chức năng máu, gan, thận đạt các tiêu chuẩn sau:

  a) Số lượng bạch cầu trung tính ≥ 1,5×10 ⁹ /L;

  b) Số lượng tiểu cầu ≥ 60×10 ⁹ /L;

  c) Nồng độ huyết sắc tố ≥ 90g/L;

  d) Nồng độ albumin huyết thanh ≥ 30g/L;

  e) Bilirubin ≤ 1,5 × giới hạn trên của mức bình thường (ULN);

  f) AST và ALT<5×ULN, ALP<4×ULN;

  g) Thời gian prothrombin không vượt quá ULN6s;

  h) Creatinine < 1,5 x ULN.

Tiêu chí loại trừ:

1) Tổn thương thâm nhiễm lan tỏa ở gan và di căn não;

2) Tiền sử bệnh não gan, cổ trướng dai dẳng hoặc giãn tĩnh mạch thực quản;

3) Có chống chỉ định với TACE, chẳng hạn như shunt cửa chủ, lưu lượng máu đến gan và xơ vữa động mạch rõ ràng;

4) Những người bị dị ứng với thuốc cản quang tiêm tĩnh mạch;

5) Phụ nữ có thai, đang cho con bú hoặc đối tượng dự định thực hiện các thủ thuật tránh thai trong vòng 2 năm trở lại đây;

6) Bệnh nhân nhiễm HIV và giang mai kết hợp;

7) Bệnh nhân có khối u ác tính đồng thời hoặc khối u ác tính khác trong vòng 5 năm trước khi đăng ký;

8) Bệnh nhân được ghép cơ quan đồng loại;

9) Bệnh nhân bị rối loạn chức năng nặng của tim, thận và các cơ quan khác;

10) Nhiễm trùng hoạt động lâm sàng nặng > độ 2 (NCI-CTC phiên bản 4);

11) Bệnh nhân mắc bệnh tâm thần có thể ảnh hưởng đến quy trình chấp thuận có hiểu biết; bệnh nhân không thể uống thuốc; bệnh nhân đã tham gia các thử nghiệm lâm sàng thuốc khác trong vòng 12 tháng trước khi đăng ký.

Tiêu chí cắt bỏ tầng dưới

Nguyên tắc cắt bỏ tổng thể: Được thảo luận bởi nhóm đa ngành (MDT), và dựa trên kết quả của các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm và kiểm tra hình ảnh, đánh giá phản ứng khối u tại chỗ của bệnh nhân, khả năng dự trữ gan còn lại và điểm số ECOG. Phương pháp điều trị tiếp theo của bệnh nhân được xác định dựa trên yêu cầu của bệnh nhân và kết quả thảo luận với ít nhất hai bác sĩ phẫu thuật gan mật MDT có kinh nghiệm . Đối với những bệnh nhân mà tất cả các khối u còn sót lại có thể được phẫu thuật cắt bỏ, nên cắt bỏ ở giai đoạn thấp hơn.

Các tiêu chí để giảm giai đoạn và cắt bỏ chuyển đổi thành công:

1) Điểm Child-Pugh <7 điểm;

2) Không có di căn ngoài gan;

3) Có thể cắt bỏ R0, tỷ lệ dự kiến ​​của thể tích gan còn lại (FLR) so với thể tích gan tiêu chuẩn (FLR/SLV) sau khi cắt bỏ gan đối với bệnh nhân xơ gan không dưới 40% và tỷ lệ dự kiến ​​của FLR/SLV sau cắt gan cắt bỏ đối với bệnh nhân không xơ gan là bình thường Không dưới 30%;

4) Mức độ xâm lấn tĩnh mạch cửa được đánh giá theo phân loại của Nhật Bản (VP), sau khi điều trị chuyển đổi, huyết khối khối u tĩnh mạch cửa được giới hạn ở loại vp1 hoặc vp2 cùng bên và có thể được cắt bỏ hoàn toàn.

Cỡ mẫu

Hệ điều hành trung bình của bệnh nhân HCC giai đoạn nặng được điều trị bằng lenvatinib (LEN) được giả định là 10 tháng. Đối với những bệnh nhân bị HCC tiến triển đã dùng lenvatinib kết hợp với TACE (LEN-TACE), hệ điều hành trung bình được ước tính là 15 tháng, với tỷ lệ nguy cơ tương đương (HR) là 0,6 7 . Tỷ lệ lỗi Loại I hai mặt (α) được đặt ở mức 5% và tỷ lệ lỗi Loại II (β) được đặt ở mức 10%. Thời gian đăng ký và theo dõi dự kiến ​​là 24 tháng mỗi lần và tổng thời gian nghiên cứu là 48 tháng, giả sử tỷ lệ mất theo dõi là 10%. Do đó, cần có tổng cỡ mẫu là 336 trường hợp . Khi 336 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên và 179 (69%) đã tử vong, một phân tích tạm thời theo kế hoạch sẽ được thực hiện , cho phép dừng nghiên cứu sớm do lợi thế hiệu quả vượt trội.

03 - Kết quả nghiến cứu

Từ tháng 6 năm 2019 đến tháng 7 năm 2021, tổng cộng 338 bệnh nhân mắc HCC giai đoạn nặng từ 12 bệnh viện trong nước đã được ghi danh và ngẫu nhiên nhận được liệu pháp đơn trị liệu LEN-TACE hoặc LEN. Thời gian theo dõi trung vị là 17 tháng.

Phản ứng khối u: So với nhóm LEN, nhóm LEN-TACE có tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) và tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) cao hơn (Bảng 1).

Tiên lượng sống sót: So với nhóm LEN, nhóm LEN-TACE có hệ điều hành trung bình dài hơn và thời gian sống không bệnh tiến triển trung bình (PFS) (Hình1).

Phân tích phân nhóm: Trong hầu hết các phân nhóm được đưa vào phân tích, nhóm LEN-TACE có OS và PFS tốt hơn.

Về mặt an toàn: Tỷ lệ gặp một số biến cố bất lợi ở nhóm dùng LEN-TACE cao hơn so với nhóm dùng LEN đơn trị liệu nhưng bệnh nhân có thể dung nạp được và không gây thêm giảm LEN hay ngừng thuốc. Phân tích đa biến cho thấy huyết khối khối u tĩnh mạch cửa và điều trị LEN-TACE là các yếu tố rủi ro độc lập đối với OS; tuổi, huyết khối khối u tĩnh mạch cửa và điều trị LEN-TACE là các yếu tố rủi ro độc lập đối với PFS.

Điều trị tiếp theo: Trong số 170 bệnh nhân trong nhóm LEN-TACE, 26 bệnh nhân ( 15,3% ) đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ triệt để do giảm giai đoạn và 2 bệnh nhân (1,2%) đã thuyên giảm bệnh lý hoàn toàn (CR). Ba bệnh nhân (1,8%) trong nhóm LEN đã trải qua phẫu thuật chữa bệnh và không có bệnh nhân nào mắc CR bệnh lý (p <0,001). Hầu hết bệnh nhân được điều trị bằng kháng thể PD-1 hoặc các liệu pháp nhắm mục tiêu khác sau khi ngừng thuốc.

Phản ứng tại chỗ của khối u ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật cắt bỏ giai đoạn thấp của LEN-TACE: Kiểm tra bệnh lý sau khi cắt bỏ cho thấy 2 bệnh nhân (7,7%) đạt CR bệnh lý trong 26 trường hợp.

Tiên lượng sống sót của bệnh nhân trải qua phẫu thuật cắt bỏ giai đoạn thấp của LEN-TACE: tỷ lệ sống sót sau 12 tháng là 100% và tỷ lệ sống sót sau 24 tháng là 88,9%. Tỷ lệ không tiến triển sau 6 tháng là 88% và tỷ lệ không tiến triển sau 12 tháng là 69,7%. Bảy bệnh nhân đã tiến triển sau khi giảm giai đoạn và cắt bỏ, tất cả đều đáp ứng một phần (PR) theo mRECIST trước khi cắt bỏ và PFS trung bình là 7,6 tháng.

Tóm Tắt.

Lenvatinib kết hợp với TACE là an toàn và hiệu quả trong điều trị HCC tiến triển, và nó tốt hơn đáng kể so với liệu pháp đơn trị liệu bằng lenvatinib về hệ điều hành, PFS và ORR. Tỷ lệ xảy ra một số tác dụng phụ cao hơn so với liệu pháp đơn trị liệu bằng lenvatinib, nhưng không gây ra việc giảm hoặc ngừng bổ sung liều lenvatinib. Lenvatinib kết hợp với TACE là một lựa chọn điều trị đầu tay tiềm năng mới cho HCC tiến triển và TACE vẫn có thể đóng một vai trò quan trọng trong điều trị toàn diện HCC tiến triển.

Ngoài nghiên cứu LAUNCH, nhóm của Giáo sư Li Jiaping đã đạt được hai thành tựu lớn trong những năm gần đây.

1. Thành lập phương pháp mới dự đoán hiệu quả miễn dịch đối với ung thư gan. ORR của điều trị bằng kháng thể đơn dòng PD-1 đối với bệnh ung thư gan là dưới 20% và rất khó để dự đoán dân số thụ hưởng và tiên lượng. Nghiên cứu đã thiết lập một hệ thống mới để dự đoán tiên lượng của kháng nguyên mới có ái lực cao (HAN) trong liệu pháp miễn dịch ung thư gan , cung cấp các chỉ số mới để dự đoán tiên lượng trong liệu pháp miễn dịch ung thư gan và tránh điều trị quá mức một cách hiệu quả . Kết quả nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân mắc HAN cao có tiên lượng tốt hơn với liệu pháp kháng thể đơn dòng PD-1 ^[9] . 

2. Lần đầu tiên, cơ chế thay đổi môi trường vi mô miễn dịch sau TACE đã được làm sáng tỏ. Nghiên cứu cho thấy sự gia tăng của TREM2+TAM là yếu tố chính dẫn đến sự suy giảm của vi môi trường sau TACE, cho thấy TREM2+TAM ức chế việc tuyển dụng Các tế bào T CD8+ thông qua cơ chế trục Gal-1/PD-L1, loại bỏ TREM2 đã nâng cao đáng kể hiệu quả của việc điều trị bằng kháng thể đơn dòng PD-L1 ^[10] . 

[1]   PENG Z, FAN W, ZHU B, et al. Lenvatinib Combined With Transarterial Chemoembolization as First-Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Phase III, Randomized Clinical Trial (LAUNCH) [J]. J Clin Oncol, 2023, 41(1): 117-27.

[2]   LLOVET J M, KELLEY R K, VILLANUEVA A, et al. Hepatocellular carcinoma [J]. Nat Rev Dis Primers, 2021, 7(1): 6.

[3]   PARK J W, CHEN M, COLOMBO M, et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study [J]. Liver Int, 2015, 35(9): 2155-66.

[4]   KUDO M, FINN R S, QIN S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial [J]. Lancet, 2018, 391(10126): 1163-73.

[5]   ABOU-ALFA G K. TACE and sorafenib: a good marriage? [J]. J Clin Oncol, 2011, 29(30): 3949-52.

[6]   KUDO M. A New Treatment Option for Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma with High Tumor Burden: Initial Lenvatinib Therapy with Subsequent Selective TACE [J]. Liver Cancer, 2019, 8(5): 299-311.

[7]   CASADEI-GARDINI A, SCARTOZZI M, TADA T, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: An inverse probability of treatment weighting analysis [J]. Liver Int, 2021, 41(6): 1389-97.

[8]   KAWAMURA Y, KOBAYASHI M, SHINDOH J, et al. Lenvatinib-Transarterial Chemoembolization Sequential Therapy as an Effective Treatment at Progression during Lenvatinib Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma [J]. Liver Cancer, 2020, 9(6): 756-70.

[9]   LIU T, TAN J, WU M, et al. High-affinity neoantigens correlate with better prognosis and trigger potent antihepatocellular carcinoma (HCC) activity by activating CD39(+)CD8(+) T cells [J]. Gut, 2021, 70(10): 1965-77.

[10]  TAN J, FAN W, LIU T, et al. TREM2(+) macrophages suppress CD8(+) T cell infiltration after transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol, 2023.